刘艳慧 娄玉芹 马向英 吕英璞

在自然临产前通过药物等手段使产程发动，达到分娩的目的，称为妊娠晚期引产，是产科处理高危妊娠的常用手段之一。临床当中常用的引产药物为缩宫素及前列腺素制剂，后者又包括米索前列醇及普贝生。缩宫素的半衰期短，当出现宫缩过频时及时停用可以很快缓解过频宫缩带来的不良反应，故广泛应用于临床。但在宫颈条件不成熟时，缩宫素的引产效果不好。米索前列醇是一种人工合成的前列腺素E1(PGE1)制剂，目前已广泛应用于促宫颈成熟，但若方法使用不当或药物选择、用量错误，则会造成宫缩过强或不协调宫缩，人为的造成急产、难产或胎儿窘迫，增加剖宫产率，甚至造成子宫破裂、软产道裂伤、产后出血、新生儿窒息或颅内出血等严重的母婴并发症。另外，普贝生(可控释地诺前列酮栓)是一种可控制释放的前列腺素E2(PGE2)栓剂，含有10 mg地诺前列酮，以0.3 mg/h的速度缓慢释放，它可以控制药物释放，在出现宫缩过频时能方便取出，目前也越来越多的用于临床促宫颈成熟。有研究表明，在妊娠晚期使用缩宫素引产会增加新生儿胆红素水平[1,2]。然而关于妊娠晚期使用前列腺素制剂进行引产对新生儿黄疸影响的报道较少，本研究比较了妊娠晚期使用米索前列醇引产、普贝生引产与自然临产后新生儿在产后24、48、72 h 的经皮胆红素水平以及新生儿黄疸的发生率，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 在2017年1月至2018年6月于石家庄市人民医院经阴道分娩的足月产产妇中，随机选取米索前列醇引产组30例，普贝生引产组30例，自然临产组30例作为研究对象。3组病例在年龄、孕周、新生儿体重上差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 3组病例一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①均为足月产；②均为单胎妊娠；③均为经阴道分娩且产程顺利；④研究对象均无烟酒嗜好；⑤新生儿出生后Apgar评分均为10分。

1.2.2 排除标准：①母亲为O型血，患有肝肾疾病、原发性高血压、糖尿病及其他心血管疾病；②有妊娠合并症，如妊娠期高血压疾病、糖尿病等；③新生儿红细胞增多症、新生儿溶血、新生儿感染性疾病；④足月低体重儿及巨大儿；⑤发生产后出血。

1.3 方法

1.3.1 米索前列醇的放置:应用米索前列醇(华润紫竹药业有限公司)时不能将药物压成碎片，每次阴道放置剂量为25 μg，观察6 h后如仍无宫缩，先进行阴道检查，了解宫颈的成熟度，同时了解原放置的药物是否溶化、吸收，如果已经溶化吸收可以再次放置米索前列醇25 μg，如果没有溶化和吸收则不宜再放。应用米索前列醇的每日总量不超过50 μg，以免药物吸收过多造成宫缩过频过强。使用米索前列醇时应严密监测宫缩和胎心率，建议在产房观察，如果出现宫缩过频过强，应立即进行阴道检查，并取出残留药物[3]。

1.3.2 普贝生的放置:消毒外阴后将普贝生[英国Controlled Therapeutics (Scotland) Limited]置于阴道后穹隆深处，并旋转90°，这样使得普贝生栓剂横置于阴道后穹隆，便于保持原位，并保留2～3 cm终止带于阴道外口以便于取出。放置药物后，孕妇需在床上平卧20～30 min以利于栓剂吸水膨胀，2 h后复查药物的位置，如药物位置没有改变孕妇方可下地活动。普贝生取出的时机：行人工破膜术或自然破膜；出现规律宫缩(每3分钟1次的宫缩)并行阴道检查发现宫颈成熟度得到明显改善，宫颈Bishop评分≥6分；子宫收缩过频(每10分钟≥5次的宫缩)；可疑胎儿宫内窘迫时；母体出现恶心、呕吐、腹泻、发热、低血压、心动过速等不良反应，并且无法用其他原因解释时[3]。

1.3.3 经皮胆红素水平检测：在新生儿娩出后的24、48、72 h，应用皮肤测胆仪测量新生儿经皮胆红素水平，当经皮胆红素水平>220.6 μmol/L时，抽取新生儿静脉血查肝功能，检验丙氨酸氨基转移酶及天门冬氨酸氨基转移酶的水平，并比较新生儿黄疸的发生率。

2 结果

2.1 米索前列醇引产组与自然临产组新生儿胆红素水平的关系 2组之间在分娩后24、48、72 h新生儿经皮胆红素水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组不同时段新生儿经皮胆红素水平

2.2 普贝生引产组与自然临产组新生儿胆红素水平的关系 2组之间在分娩后24、48、72 h新生儿经皮胆红素水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组不同时段新生儿经皮胆红素水平

2.3 米索前列醇引产组与自然临产组新生儿黄疸发生率的比较 米索前列醇引产组新生儿黄疸发生率为10%，自然临产组新生儿黄疸发生率为3.3%，2组间差异无统计学意义(P>0.05)，4例新生儿黄疸病例肝功能提示转氨酶均正常。见表4。

表4 2组新生儿黄疸发生率比较 n=30,例

2.4 普贝生引产组与自然临产组新生儿黄疸发生率的比较 普贝生引产组新生儿黄疸发生率为6.7%，自然临产组新生儿黄疸发生率为3.3%，2组间差异无统计学意义(P>0.05)，3例新生儿黄疸病例肝功能提示转氨酶均正常。见表5。

表5 2组新生儿黄疸发生率比较 n=30,例

3 讨论

经皮胆红素水平测定为无创检查，可减少有创穿刺的次数，动态观察胆红素水平的变化，且理论上经皮胆红素水平与血清胆红素水平应该一致[4]。卞晓琴等[5]研究发现新生儿黄疸的发病原因具有多样化，其中感染因素、围产期因素是导致新生儿黄疸的常见原因。大部分新生儿黄疸经过处理后预后良好，但尚未结合的胆红素对于中枢神经系统存在一定的毒副作用，如果没有得到及时、正确的处理，可损害新生儿中枢系统，导致胆红素脑病，从而造成永久性后遗症[6]。因此及早的识别新生儿黄疸的高危因素并及时的监测处理尤为重要。

与新生儿黄疸发病率升高的围产期因素包括臀位分娩、脐带延迟结扎、硬膜外镇痛以及使用药物进行诱导分娩。目前用于妊娠晚期诱导分娩的药物主要有缩宫素和前列腺素制剂。对于宫颈条件不成熟的孕妇来说，单纯采用缩宫素引产的效果不理想[7]。对于宫颈条件不成熟而实施引产的初产妇，剖宫产的风险会提高2倍。所以若引产指征明确但宫颈条件不成熟，应先采取促宫颈成熟的方法。促宫颈成熟的目的是促进宫颈变薄、变软并扩张，降低引产失败率、缩短从引产到分娩的时间。

米索前列醇是一种人工合成的PGE1制剂，中华医学会妇产科分会产科学组经多次讨论，制定米索前列醇在妊娠晚期促宫颈成熟的应用[3]。临床工作当中，如果宫颈评分<6分，则应先进行促宫颈成熟。米索前列醇促宫颈成熟的主要机制：(1)通过改变宫颈细胞外基质成分，软化宫颈，激活胶原酶，使胶原纤维溶解和基质增加；(2)影响宫颈和子宫平滑肌，使宫颈平滑肌松弛，宫颈扩张，宫体平滑肌收缩，牵拉宫颈；三是促进子宫平滑肌细胞间缝隙连接的形成。米索前列醇在晚期妊娠引产中的效果要优于催产素的应用效果[8,9]。

国内大多数文献表明，使用缩宫素引产后分娩的新生儿黄疸发生率明显高于未使用缩宫素者，差异有统计学意义(P<0.05)[10]。并且缩宫素的使用剂量越大，黄疸的程度越深[11]。这可能与缩宫素的抗利尿作用有关，缩宫素应用后，血浆渗透压降低并且红细胞渗透性肿胀，从而增加红细胞的破坏，增加胆红素的产生，而新生儿本身肝功能发育不完善，从而造成新生儿黄疸发生。也有人认为米索前列醇用于妊娠晚期引产可加重新生儿黄疸[12]。但关于米索前列醇与新生儿黄疸关系的文献报道较少，我们的研究比较了米索前列醇引产组与未使用引产药物的自然临产组新生儿在产后24、48、72 h的经皮胆红素水平，当经皮胆红素水平超过220.6 μmol/L时，抽取新生儿静脉血测定肝功能，比较新生儿黄疸的发生率，结果表明米索前列醇引产组与自然临产组在新生儿在产后24、48、72 h的经皮胆红素水平差异无统计学意义(P>0.05)，2组新生儿黄疸的发生率亦无统计学差异。

我们认为妊娠晚期应用米索前列醇引产并不增加新生儿胆红素水平，分析原因，可能为米索前列醇本身并不是增加新生儿胆红素水平的独立因素，而妊娠晚期应用米索前列醇引产可能会引起宫缩过强，从而发生胎儿窘迫，发生胎儿窘迫后造成红细胞发生病理性改变，被破坏的红细胞加重了新生儿黄疸，严重时造成高胆红素血症的发生。与此同时本研究发现在应用米索前列醇会增加新生儿黄疸发生的文献当中，米索前列醇组的新生儿窒息率明显大于未使用药物引产的自然临产组，这也恰恰说明了米索前列醇不是导致新生儿黄疸的直接因素，与我们上述的分析相符合。因此，我们在平时的临床工作中要严格掌握使用米索前列醇的引产指征，在米索前列醇用于妊娠晚期引产的过程中，要严格掌握其使用剂量，应用过程中严密观察，注意宫缩的强度，避免因宫缩过强而发生胎儿窘迫，从而间接避免新生儿黄疸的发生。

临床当中另一种常用的促宫颈成熟药物系普贝生，它是一种可控制释放的前列腺素E2(PGE2)栓剂，为一半透明的扁平栓剂，带有一个不被生物所降解、控制药物释放的装置，可以与聚酯编织物进行连接。研究表明，普贝生促宫颈成熟引产效果显著，可降低剖宫产和羊水胎粪污染的发生风险[13,14]。普贝生通过控释系统以0.3 mg/h的速度恒速释放前列腺素E2，从而激活内源性前列腺素，提高弹性蛋白酶和高胶原酶的活性，从而松弛宫颈平滑肌、软化宫颈，以此达到促宫颈成熟的目的[15]。

与米索前列醇比较而言，普贝生虽然在引产效果上并没有明显的不同，但米索前列醇用药后不容易控制，容易导致宫缩过强而发生子宫破裂、胎儿窘迫，甚至羊水栓塞，而普贝生的优点为可以控制药物的释放，而且在出现宫缩过频时能方便取出，在一定程度上避免了胎儿窘迫的发生，相对而言较米索前列醇安全。米索前列醇用于妊娠晚期促宫颈成熟时，由于其容易造成宫缩过强、胎儿窘迫而增加新生儿胆红素血症的发生率。

然而普贝生作为一种可控制释放型的前列腺素栓剂，应用于妊娠晚期引产时是否会增加新生儿黄疸的发生率的相关报道甚少，我们比较了普贝生引产组与自然临产组新生儿在产后24、48、72 h的经皮胆红素水平，当经皮胆红素水平>220.6 μmol/L时，抽取新生儿静脉血测定肝功能，比较新生儿黄疸的发生率，结果表明普贝生引产组与自然临产组新生儿在产后3个不同时段的经皮胆红素水平差异无统计学意义(P>0.05)，2组新生儿黄疸发生率差异亦无统计学意义(P>0.05)。这也许也可以用米索前列醇如果导致新生儿窒息将会间接增加新生儿黄疸发生率来解释，如果在研究当中不摒弃发生新生儿窒息的研究对象，并分析应用米索前列醇及普贝生后新生儿窒息率与新生儿黄疸的关系会更有说服力。

在严格掌握引产指征、正确评估宫颈条件、应用方法正确的前提下，前列腺素制剂不失为一个促宫颈成熟的安全、有效的方法，妊娠晚期使用前列腺素制剂引产不会增加新生儿胆红素水平及新生儿黄疸的发生率，前列腺素制剂引产与新生儿黄疸无明显相关性。