滕秋丽 牛茂源 刘玉莹 任书荣（青岛大学青岛医学院，青岛 266071）

人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）易感染皮肤和黏膜的鳞状上皮细胞等，这类细胞很少受病毒特异性抗体保护。在性生活活跃人群中，超过4/5 的人可感染HPV，年轻女性感染HPV 的风险最高，男性的感染率相对较低。大多数HPV 感染可自然清除，但少数类型的HPV 可持续感染，除了能导致尖锐湿疣、男性不育等良性疾病外，还与宫颈癌、口咽癌、肛门外生殖器鳞癌等恶性肿瘤相关［1］。HPV 感染所致癌症占世界新发癌症的4.5%，占感染相关癌症的29.5%［2］。人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）携带者或有高危性行为的人，感染HPV 和患HPV 相关疾病的风险更高。针对HPV 感染造成的危害，HPV 疫苗接种是非常有效的预防措施［3］，世界上65 个国家已将其作为常规免疫项目［4］。目前，中国HPV 疫苗的需求量逐年增加，但是疫苗的供应相对短缺，九价疫苗更是供不应求。据统计，HPV 疫苗可以预防世界上近90%的宫颈癌、22.8%的外阴癌、24.5%的阴茎癌、60.7%的阴道癌、79.0%的肛门癌、21.3%的口咽癌、4.0%的口腔癌和2.7%的喉癌［5］。目前，人们已经意识到HPV 对女性健康的影响及疫苗注射的益处，而HPV对男性的危害也是不容忽视的，并且随着恋爱性取向与性行为方式的改变，男性HPV 感染率正在逐年上升。本文将主要讨论HPV 对男性的危害以及男性注射HPV疫苗的益处。

1 基因组

HPV 感染是全球最常见的性传播疾病之一，HPV 属乳多空病毒科，乳头瘤空泡病毒A 属无包膜小型环状双链DNA 病毒。环形HPV 基因组长约8 000 个碱基对，基因组分为非编码区（NCR）、早期区域（E 区）和晚期区域（L 区）［6］。NCR 负责调控、转录和复制。E 区在HPV 复制周期的早期表达，包含HPV复制重要基因的编码区。L区在HPV复制周期的后期表达，含有HPV 衣壳蛋白L1和L2的编码区。L1 基因序列分为两个属，a 属主要引起黏膜和皮肤损伤，b属主要引起表皮发育不良，即疣状。现在L1编码的主要衣壳蛋白普遍用于制备预防性HPV 疫苗，如2 价疫苗、4 价疫苗，但基于L1 衣壳蛋白生产的疫苗仍存在病毒限制性保护、疫苗生产费用高、缺乏治疗有效性等局限；近年来，L2 编码的次要衣壳蛋白也被认为可用于疫苗制备，而且已经进入临床评估阶段［7］。HPV 是一类包含200多种HPV 基因型的大型病毒群，其中约30～40 种HPV 对生殖道有亲和力，定期或偶尔感染生殖道。HPV 按致癌性的大小分为高风险型和低风险型［6］。高危型HPV包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73 和82 型；低危型HPV 包括2、3、6、7、10、11、13、32、40、42、43、44 和57 型，然而高危型和低危型HPV 的共同感染普遍存在。

2 HPV引发的主要男性疾病

女性感染HPV 一般以妇科疾病如子宫颈癌、阴道癌和外阴癌为主。男性感染HPV 很少被关注，但男性HPV 的感染率很高，其感染类型和组织分布与女性相似。在全球范围内，男性生殖器HPV 感染率高于女性，尤其是在未施行包皮环切术、HIV阳性和同性恋的男性中［8］。但男性感染HPV持续存在的可能性较小。HPV 感染可引起男性不育、生殖器疣、呼吸道乳头状瘤等良性疾病和相当一部分的恶性肿瘤，严重影响男性的生活质量。

2.1 生殖器疣 生殖器疣是一种主要由HPV6 与HPV11 型引起的性传播疾病，主要临床表现为生殖器、肛门和外阴皮肤黏膜的良性增生，容易反复发作并且有癌变的可能。生殖器疣不仅影响生理功能、造成心理压力、给患者带来巨大的经济负担，而且还具有高度传染性，64%的性伴侣会受到感染［8］。在大多数国家，生殖器疣并没有引起人们的重视，不是必须呈报的疾病，因此关于生殖器疣的数据和资料有限。持续低风险基因型6 型和11 型的HPV感染很少与癌症有关，但是与90%生殖器疣有关，他们是最常见的病毒性传播疾病，一生中感染率达10%，无论对于男性还是女性均具有较高的感染率［9-10］。HPV16 型、52 型、HPV 混合型也是生殖器疣常见的感染类型。

2.2 男性不育 HPV 通过感染精子来影响男性生育能力。男性感染HPV 后，精子活力降低、精子正常形态改变、精子活动性降低，从而使其精液质量降低。其中，精子活动性的改变是HPV 感染后的最主要特征。不育症人群中有相当一部分原因在于男性，一项精液HPV 感染率的研究显示，不育组人群中的HPV 精液感染率高达10.2%［11］。国内一项对615 例不育男性的研究结果显示HPV 阳性占17.4%，表明HPV 精液感染是导致男性不育的危险因素之一［12］。另外，在一些无保护性活跃男性人群中，HPV 精液感染率高达10%［13］。男性感染HPV后，可降低男性的生育能力、增加女性的流产率，给男性造成了巨大的身心伤害。感染男性的HPV 亚型中，HPV45、52、18、59和16最容易导致不育。

2.3 口咽癌 口咽癌是全球发病率较高的癌症之一，每年约有40 万新发病例，23 万人死于口咽癌。口咽癌的患病率在北欧、美国和澳大利亚尤为突出［14］。口咽癌主要有3个危险因素：烟草、酒精的刺激或HPV 感染，吸烟能够增加HPV 感染的风险［15］。HPV 相关的口咽癌很少见，但发病率正在逐年上升，而且在不久的将来，可能会超过宫颈癌，成为HPV 感染最常见的疾病［16］。在美国和许多西欧国家，HPV 感染是口咽癌发病率增加的主要原因，HPV 相关口咽癌的男性发病率是女性发病率的2～3 倍［14，17］。HPV 阳性的口咽癌发生主要与性行为方式的改变、首次性行为的年龄及性伴侣的数量有关。扁桃体、口咽部和舌根部基底膜下的深组织是口咽癌最常见的部位。HPV 相关口咽癌主要与HPV16及HPV18有关，其中HPV16相关者达95%。

2.4 阴茎癌 阴茎癌是一个主要发生在中老年男性的罕见疾病，具有较高的病死率。发病主要集中在发展中国家，尤其是在非洲、亚洲和南美洲一些地区，可达男性恶性疾病的10%，阴茎癌的发病率与宫颈癌有明显的地区一致性［18-19］。近年来阴茎癌的发病率有普遍增高的趋势，南澳的阴茎癌发病率从1977年的0.23/10万发展到2013年的0.46/10万，年变化率2.8%［20］；丹麦阴茎癌发病率从1978～1979 年的1.0/10 万到2006～2008 年的1.3/10 万，年变化率约0.8%［21］，阴茎癌主以阴茎鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma of penis，pSCC）为主，占比可达90%。2016 年WHO 将pSCC 分为非HPV 性和HPV 性，非HPV 相关性pSCC 主要与慢性刺激和炎症反应有关，HPV 阳性的pSCC 较HPV 阴性的pSCC有较低的转移风险［22］。最近的一项数据显示，HPV感染可导致大约50.1%的pSCC，其中HPV16 是最常见的致病型［23］。阴茎是男性最容易感染HPV 的部位，且HPV 的高感染率与较低的包皮环切除率有关［24］。

2.5 肛门癌 肛门癌是一种以鳞状细胞癌为主要类型的罕见恶性肿瘤，全球范围内的发病率逐渐上升。HPV 感染是引起肛门癌的主要因素，尤其是高危型HPV16，相比HPV 阴性的患者HPV 阳性患者有相对较好的整体生存率［22］。肛门HPV 感染在不同性别和性取向之间有很大差异，女性相比男性的感染率较高，HIV 阳性个体或者男男性行为者（men who have sex with men，MSM）的肛门HPV 感染最常见，HIV 阳性MSM 的感染率更高［25］。肛门癌发病的分布与HPV 的感染相似，男性HIV 阳性人群、MSM的发病率较普通人群高［26］。

3 HPV疫苗

3.1 HPV 疫苗的概述 HPV 疫苗分为治疗性HPV疫苗和预防性HPV疫苗，目前预防性HPV疫苗获得广泛应用，治疗性HPV 疫苗处于临床试验阶段，本文主要讨论预防性HPV疫苗，以下HPV疫苗均指预防性HPV 疫苗。HPV 疫苗是由L1 重组表达的病毒样颗粒（virus like particles，VLPs）疫苗，由于其不含有HPV 的遗传物质，不具有感染性，因此具有良好的生物安全性。VLPs易被免疫细胞识别，能够诱导机体产生较高滴度的抗体，保护接种人群，使之免受HPV 的攻击。接种HPV 疫苗能够有效降低宫颈癌、口咽癌、阴道癌、肛门癌、生殖器疣等疾病发病率［27］。大量研究数据表明，HPV 疫苗具有较高的安全性和有效性［28-29］。

随着对HPV 及其疫苗的不断研究，HPV 疫苗经历了二价、四价和九价3 个阶段的变革（图1），对于HPV 亚型的预防范围也从只针对部分高危型扩展到对针对部分高危型和部分低危型。2006 年以来，已有一百多个国家将预防性HPV 疫苗列入国家免疫规划。最新的美国免疫实践咨询委员会（American College of International Physicians，ACIP）建议适龄的女性及男性均应注射HPV 疫苗［30］，目前，我国有四种已获许可的HPV 预防性疫苗可供选择（表1）［31］，分别为：2016 年7 月在我国上市的葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline，GSK）的二价疫苗——Cervarix（HPV 16 和HPV 18），适用于9～45 岁女性人群；2017 年4 月在我国上市默克公司（Merck）的四价疫苗Gadasil（HPV 6、11、16、18），适用于20～45 岁女性人群；2018 年5 月在我国上市的默克公司（Merck）的九价疫苗Gadasil（HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58），适用于16～26岁女性人群；2019年底上市的国产二价疫苗Cecolin（HPV16 和HPV18），适用于9～14 岁女性人群，其疗效与进口的二价疫苗相当，但以低廉的价格为全国性HPV 疫苗接种带来了希望。

表1 我国已获许可的HPV预防性疫苗Tab.1 Licensed HPV prophylactic vaccines in China

图1 HPV疫苗时间史Fig.1 History of HPV vaccine

3.2 HPV 疫苗对男性的保护 四价和九价HPV 疫苗已被批准用于男性注射，且在男性体内有较好的免疫应答，能够对男性起到直接的保护作用，目前的疫苗能够覆盖大部分HPV 相关疾病的病毒亚型。一项来自76 个地区、16～26 岁的2 520 人［异性恋男性（heterosexual men，HM）1 106 人、女性1 101 人、MSM 313 人］参与的研究表明，在接种九价HPV 疫苗7 个月之后，各年龄段人群体内的9 种类型的HPV 抗体几何平均滴度（geometric mean titer，GMT）由高到低依次为HM、女性、MSM。MSM 体内的GMT 虽然最低，但不影响疫苗的效能，男女之间没有明显的差别［32］。男性自然感染HPV 后的血清转换率很低，并且产生的抗体不能像女性一样对未来感染提供显著的免疫力［33-34］。但是疫苗注射后在男性体内能够有较高血清转换和持续的有效性，九价HPV 疫苗注射2.5 年后抗HPV 抗体水平依然很高［32］。男性注射四价疫苗的免疫反应与九价疫苗相似［35-36］。HIV 阳性患者注射HPV 疫苗第一剂后第7、12个月，相比未注射HPV疫苗人群有明显疫苗L1 抗原特异性的CD4+T 细胞（CD154+/IL-2+或CD154+/IFNγ+）相关免疫应答，这表明，尽管HIV 能够诱导免疫抑制，HPV 疫苗仍能引发较强的细胞免疫反应，从而对HIV 患者起到一定的保护作用［37］。HPV 疫苗对于预防男性HPV16 相关肛门生殖器感染（持续接触＞6 个月）的有效率为46.9%，预防持续性口腔HPV 感染的有效率为88%，预防肛门上皮内瘤变2 级和3 级的有效率分别为61.9%、46.8%［38］。表明HPV 疫苗能够有效预防男性HPV 感染及黏膜损伤。美国一项由1 767 名年轻人参与的研究中，四价疫苗接种组的口腔和肛门的HPV 感染率（22.9%）低于未接种组（31.6%），而且疫苗保护的有效性随着年龄的增长而降低，这说明男性接种HPV疫苗的有效性以及尽早接种的必要性［39］。

美国、澳大利亚、苏格兰、奥地利、加拿大等多个国家建议向男性接种HPV 疫苗。HPV 疫苗对于减少HPV 相关疾病负担很大程度上取决于该地区疫苗的覆盖率，其中，澳大利亚的HPV 疫苗全民覆盖率最高，经过近十年的努力，女性疫苗覆盖率高达80%，男性覆盖率76%，其人群中HPV 感染及其相关疾病的发生率明显降低，并有望在未来消除HPV 相关疾病［40-41］。一项大数据的分析显示［27］，单纯针对女性注射HPV 疫苗对男性有群体交叉免疫效应，保护效果随着疫苗覆盖率的增加而提高，但是对男性高危型HPV16 的群体保护只有在疫苗覆盖率超过90%的苏格兰观察到［42］，所以就当前的大多数国家疫苗覆盖率而言，疫苗对男性的保护是不够的。当一个地区男女疫苗覆盖率达到70%时，群体效应可达到最佳，同时可以免受瞬时疫苗接种率波动的影响，然而MSM 较少受这种效应的保护，加强HPV 疫苗对男性的直接保护作用，对于男性甚至整个人群减少HPV的感染是必要的［43-45］。

3.3 男性注射HPV 疫苗的不良反应 默克公司的四价和九价Gadasil 疫苗是FDA 批准用于男性的疫苗，男性对这两种疫苗具有较好的耐受性，注射后引起的不良反应主要包括：注射部位的不良反应（疼痛、肿胀、红斑、瘙痒等）、全身的不良反应（恶心、头痛、发热等）以及严重的不良事件（任何可导致死亡的事件）。一项研究显示，九价疫苗在年轻男性（HM 和MSM）中出现不良反应的总概率（76.2%）要比年轻女性（86.4%）低，其中以局部注射的不良反应为主，且大多为轻度到中度［32］。据一项由500 名男性参与的随机对照研究显示，9 价HPV 疫苗和4 价HPV 疫苗在男性注射后发生不良反应的概率相似：注射部位的不良反应发生率分别为79.0%和72.2%，全身不良反应发生率分别为23%和21.8%，几乎没有严重的不良事件发生［36］。有研究显示相比安慰剂组，HPV 疫苗组的局部和全身的不良反应率较高，但大多症状是短暂的，疫苗组和安慰剂组发生严重不良事件的概率和病死率相似［6，46］。

3.4 HPV 疫苗对特殊人群的益处 目前HPV 疫苗对于女性的益处和接种的必要性已经成为共识，然而特殊人群（MSM、HIV 感染者以及配偶一方HPV阳性的另一方等）也属于HPV 感染的高危人群，但对其的关注程度不足，疫苗的接种也没有普及。这就使得对一些特殊群体进行研究并判断该群体接种HPV 疫苗的必要性和益处成为研究方向。2014年免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Im⁃munization Practices，ACIP）建议MSM、HIV感染者在26 岁以前接种疫苗，并且根据以往的研究结果，对MSM、HIV 感染者以及配偶一方HPV 阳性的另一方等进行疫苗注射也是很有必要的。

3.4.1 MSM 不同国家和地区的MSM 发生率正在上升，而MSM 这一人群性生活方式具有独特性，以肛交和口交为主，MSM群体已然成为HPV感染的高危人群。一项研究显示，HPV 感染率在普通人群健康男性中只有20%，而在MSM 群体中超过90%［47］。MSM感染HPV风险正在不断增加，比只与女性发生性关系的男性高出20 倍［48］。ROSSI 等［49］研究表明，在发达国家，无论其性取向，所有男性的HPV 相关疾病负担都很大，这种负担正在逐渐增加。在美国，自从2011 年以来，HPV 疫苗已经被推荐用于MSM 的年轻成年男性，而且被推荐在青春期早期接种。苏格兰针对MSM 的国家HPV 疫苗方案已在各地启动，并且受到了当地MSM 群体的欢迎。现有HPV 疫苗已覆盖大多数感染率较高的HPV 类型，所以MSM人群会受益于疫苗的接种。

3.4.2 HIV 感染者 POLJAK 等［50］研究发现，与HIV 阴性者相比，HIV 携带者在不同解剖部位的HPV 感染率更高，持久性更强，HPV 相关疾病进展更快。有研究表明，HPV 和HIV 可以相互影响，如果生殖器有HPV 感染，那么感染HIV 的风险就会增高，而且这一现象可以通过包括炎症在内的生理变化机制解释，HPV 具有高度传染性，它可以招募树突状细胞、T 细胞和巨噬细胞以及抑制朗格汉斯细胞，破坏黏膜完整性和免疫，还可以下调抗菌和细胞黏附蛋白，这些都增加了HPV 阳性者感染HIV 的概率［51-52］。

HIV 和HPV 的相互作用提示公共卫生方面应有所行动，建议其大规模推广HPV 疫苗特别是青春早期的接种。FUSCO 等［53］在2006 年至2016 年对意大利佛罗伦萨321 名HIV 携带妇女进行研究，有50.2%的人检测到HPV 阳性，35%的人发现了多基因型，61%的人发现了癌症高危基因型。HIV 携带者患有HPV 相关疾病的风险更高。肛门癌发病率在MSM 中最高，而在感染HIV 的MSM 中更高，据统计，肛门癌的发病率在感染HIV 的MSM 群体中是未感染HIV的MSM的9倍［48］。HIV会使机体的免疫功能部分或完全丧失，容易继发多种感染、肿瘤等，所以相比HIV 阴性的人群，感染HIV 的患者更容易被HPV 感染并且导致相关的疾病［54］。对于HIV 阳性者注射HPV 疫苗在体内测得的抗体滴度与HIV 阴性者体内抗体滴度相当，说明HIV 感染对HPV 疫苗的保护作用并无影响，所以感染HIV 者接种HPV 疫苗也会对相应亚型的HPV有预防保护作用。

3.4.3 HPV 阳性者配偶 目前HPV 疫苗的焦点主要在女性身上，而男性HPV 感染不仅对自身身体健康有损害，也对其女性伴侣的相关病毒感染有一定的影响。有研究表明，HPV 抗体阳性或者合并有宫颈癌女性的配偶生殖器的HPV 检出率高达83.5%，表明女性感染者配偶的感染率并不低［55］。大多数研究表明，女性HPV 抗体阳性者其男性配偶感染的亚型以HPV6、16、18 最多见，年龄多在18 至40岁之间。一项流行病学调查显示，在众多HPV感染者中有相当一部分人群是有不安全性行为伴侣或者有多个性行为伴侣，而其性行为伴侣多伴有生殖器疣，而生殖器疣又以多种混合型HPV 为主［56］。有理由怀疑男性配偶的HPV 高感染率与性生活活跃导致交叉感染有关。

性传播是HPV 传播的一个主要方式，存在性活动的男女配偶的任意一方感染，其配偶都有较高概率感染相应的HPV，因此应该强调对于配偶双方的疫苗防护。同时基于HPV 的传播方式，对男性进行HPV 相关疫苗的注射，对其男性配偶和自身也有保护作用和预防作用。所以在当前的局势下，有必要强调对男性特别是女性感染HPV 的男性配偶群体的疫苗注射，只有这样才可以起到对这一高危群体的预防保护作用，最终形成群体免疫。

3.5 HPV 疫苗的未来发展趋势 HPV 疫苗经历了十几年的发展，已经获得了巨大的成就，尤其是九价疫苗有望预防约九成的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌。但是，目前投入使用的多是预防性疫苗，且预防HPV 亚型有限，同时疫苗的价格昂贵。L2转录重组的VLPs疫苗对HPV 病毒亚型具有广泛性的保护，随着新的研究发现它将克服诱导效价低等问题，成为一种广泛性保护的HPV 疫苗［7］。预防性疫苗的接种对已存在的感染影响有限，而治疗性疫苗能够刺激细胞介导的免疫并杀死受感染的细胞，从而消除由HPV 引起的癌前病变和持续感染，它一般针对早期抗原，主要是E6 和E7，因为它们在受感染或者癌变的细胞中表达。治疗性HPV 疫苗已进入临床前或临床试验，包括基于活载体的疫苗、基于核酸/蛋白质/肽的疫苗和基于细胞的疫苗［57］，这将为已感染人群的补充接种带来希望。在我国，HPV 疫苗的接种对象主要为女性，针对女性接种HPV 疫苗对男性也有交叉保护和群体效应［58］，但女性疫苗的覆盖率低，而性行为等生活习惯的大大改变使得男性HPV 感染和相关疾病的发病率逐年升高，仅靠群体免疫是远远不够的，同时HPV 疫苗对男性健康的保护作用已得到相关的肯定，将男性HPV 疫苗注射列入我国国家免疫规划将是一种趋势，在未来通过HPV疫苗消灭HPV是有希望的。

4 小结

男性感染HPV 可以引起生殖器疣、男性不育、口咽癌、肛门癌、阴茎癌等相关疾病，严重影响男性的身体健康，同时对心理健康造成了严重的伤害。HPV 疫苗可以有效预防男性HPV 感染及相关疾病的发生，可见，提高男性HPV 疫苗的覆盖率是必要的，这不仅对男性起到保护作用，而且具有交叉保护和群体免疫效应。因此，将男性HPV 疫苗注射列入我国国家免疫规划是可行的。