林蕾 王红民

慢性阻塞性肺疾病(Chornic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种常见的，可预防和治疗的疾病，临床特征为持续性气流受限和呼吸系统症状。COPD患者因支气管内各种炎性细胞浸润，支气管粘液腺和杯状细胞增生肥大，黏液大量分泌，加之纤毛运动异常、气道净化能力下降等，易引起曲霉定植，且因常合并多种基础疾病，较频繁应用激素及抗生素，同样为曲霉菌的易感人群。研究显示，COPD患者曲霉感染率可达5%，且预后差[1]。然而，国内外有关COPD发生变应性支气管肺曲霉病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis ,ABPA)的研究较少，为提高对该病的认知，回顾性分析36例COPD合并ABPA患者的病例资料，探讨COPD发生ABPA的危险因素，为临床早期识别高危患者提供依据。

资料与方法

一、研究对象

选取郑州大学第一附属医院2015年8月至2020年8月收治的诊断为慢阻肺合并ABPA的患者36例作为病例组，按1：2选取同时段入院、性别相同、年龄差不超过5岁的COPD未合并ABPA患者72例纳入对照组。

二、纳入标准

(1)入组COPD患者均符合2017版慢阻肺全球倡议制定的“慢阻肺”诊断标准[2]，均行肺功能检查。(2)入组ABPA患者均满足2017年版《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》中的诊断标准[3]，所有患者均行血清总IgE、烟曲霉皮肤点刺试验、烟曲霉特异性IgE、外周血嗜酸性粒细胞(Eosinophils,EOS)计数及胸部CT检查。(3)诊断为COPD合并ABPA的患者，必须是COPD诊断在前，ABPA诊断在后。(4)病历资料完整。

三、排除标准

(1)肺结核、肺癌、肺栓塞患者；(2)心、肝、肾功能重度不全者；(3)自身免疫性疾病及免疫缺陷者；(4)器官移植及免疫抑制剂应用者。

四、研究方法

对两组病例进行回顾性分析(1)一般资料：性别、年龄、职业、基础疾病；(2)临床表现；(3)影像学；(4)实验室检查：血清总IgE、烟曲霉皮肤点刺试验、烟曲霉特异性IgE、外周血EOS计数、中性粒细胞计数、肺功能等；(5)诊疗措施：入住重症监护室(Intensive care unit,ICU)，有创操作(行纤支镜检查)，抗菌药物应用等。

五、统计学方法

数据采用 SPSS21.0软件进行分析，偏态分布的计量资料用中位数(M)和四分位数间距(Q25，Q75)表示，采用秩和检验。计数资料以例(%)表示，采用χ2检验和 Fisher精确概率检验。危险因素采用多因素 Logistic回归分析，计算相应的比值比(OR)与95%可信区间(CI),以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

累计纳入108例，病例组36例，女17例(47%)，男19例(53%)，中位年龄55岁；对照组72例，女34例(47%)，男38例(53%)，中位年龄57岁；两组性别、年龄、职业、基础疾病比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。

表1 两组一般资料比较

二、临床表现

病例组均有咳嗽症状，咳痰35例(97%)，胸闷33例(92%)，喘息28例(78%),发热16例(44%)，咯血3例(8%)，胸痛2例(6%)。对照组均有咳嗽及咳痰，发热18例(25%)，咯血8例(11%)，喘息63例(88%)，胸闷67例(93%)，胸痛6例(8%)。两组咳嗽、咳痰、喘息等症状差异无统计学意义(P>0.05),病例组发热者比例较对照组增加(x2=4.207,P<0.05)(见表2)。对照组肺听诊湿啰音31例(86%)，哮鸣音33例(92%)。病例组可闻及湿啰音21例(29%)，哮鸣音19例(26%)。两组听诊对比湿啰音差异无统计学意义(P=0.08)，哮鸣音比较差异有统计学意义(P<0.01)。

表2 两组临床症状比较[n(%)]

三、影像学

病例组伴支气管扩张22例(61%)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。病例组伴纵隔淋巴结肿大比例增加(P<0.05)(见表3)。

表3 两组影像学特征比较

四、实验室检查

病例组血清总IgE均升高1033～5000IU/mL，平均为(4233.22±1220.41)IU/mL。血清烟曲霉皮肤点刺试验阳性28例(1～4级)。烟曲霉sIgE均升高0.37～26.1KUA/L，中位数为8.21KUA/L。13例EOS计数升高(0.53～1.66)×109/L；平均为(0.95±0.37)×109/L。两组外周血EOS计数比较差异具有统计学意义(P=0.012)，余中性粒细胞计数、降钙素原(Procalcitonin，PCT)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、红细胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate，ESR)差异无统计学意义(P<0.05)。病例组肺功能34例(94%)为III～IV级。两组肺功能比较差异不具有统计学意义(P=0.712)(见表4)。下呼吸道标本培养出烟曲霉及黄曲霉各3例；1，3-β-D葡聚糖(GM)试验阳性6例。

表4 两组实验室检查比较

五、COPD发生ABPA危险因素的单因素分析

本研究经单因素分析发现住院时长、有创操作、近1年内因慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)住院≥2次、ICU治疗、住院时用抗生素种类与COPD发生ABPA有关(P<0.05)(见表5)。

表5 COPD发生ABPA危险因素单因素分析[n(%)]

六、COPD发生ABPA危险因素的多因素分析

以(表5)中P<0.05的变量为自变量，具体赋值(见表6)进行多因素Logistic回归分析发现, 有创操作、近1年内因AECOPD住院≥2次、入住ICU是COPD发生ABPA 的独立危险因素(见表7)。

表6 主要研究变量及赋值情况

表7 COPD发生ABPA危险因素的多因素Logistic回归分析

讨 论

ABPA是一种多由烟曲霉引起的气道高反应性疾病，临床上主要表现为刺激性咳嗽，咳棕黄色脓痰及喘息，影像学多表现为上叶一过性实变或不张，可伴中央性支气管扩张，黏液嵌塞，可发生于双侧[4]。1952年由英国学者Hinson首次命名[5]。自此，有关ABPA的报道开始增多[6-8]，并逐步引起临床医师重视。ISHAM专家学组于2013年制定了ABPA的诊断标准。[9]近几年来，ABPA的发病率有所升高[10-11]，据统计，目前全球每百万人口中就有1.4～4.8个ABPA患者，且多见于哮喘、慢阻肺、囊性纤维化病人[12]。在哮喘和囊性纤维化人群中，发病率分别达1.0%～3.5%[9]和8%～10%[13]。而在COPD患者中的发病率，目前国内外尚无相关研究。2017年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组根据我国临床情况制定了ABPA诊治专家共识，并明确指出慢阻肺是ABPA发病的危险因素之一。但大多数COPD合并ABPA的患者因年龄大、肺功能差不能耐受支气管镜及CT引导下肺穿刺检查，使该病的诊断受限，易漏诊及延误治疗。因此了解COPD合并ABPA的危险因素，早期辨别高危患者并进行干预十分重要。

本研究经单因素分析发现，ICU治疗、有创操作、联用2种以上抗生素、近1年内因AECOPD住院≥2次，住院天数多均与COPD合并ABPA相关。 经多因素Logistic回归分析显示，ICU治疗、有创操作、近1年内因AECOPD住院≥2次是COPD合并ABPA的独立危险因素。可能是ICU病人因长期应用广谱抗菌药物，使病原菌产生耐药，菌体平衡被打破，从而更易感染曲霉。有创性性操作使气道内皮受损，并破坏机体正常生理屏障，使曲霉侵入肺组织的机会增加，感染的风险加大。此外，COPD患者因高龄、机体免疫功能下降，溶菌酶活性降低，易反复急性加重住院治疗，因而院内机会性真菌感染的风险增加，易合并ABPA。

ABPA患者EOS计数常升高[14]，本研究病例组EOS计数值较对照组升高(P<0.05),差异有统计意义。提示慢阻肺患者EOS计数异常升高，应警惕合并ABPA可能。文献报道，ABPA痰标病原菌培养，曲霉检出率约50%左右[9]。本研究病例组下呼吸道标本培养出曲霉6例(16.7%)，与报道不符，可能与送检痰标本不合格有关，对疑似COPD合并ABPA患者，应严格把控送检标本质量，必要时反复多次送检。

ABPA临床表现无特异性，主要表现为咳嗽、咳痰、喘息。15%患者听诊有异常[15]。本研究病例组以咳嗽、咳痰、喘息症状多见。两组相比对照组发热比例高(P<0.05),差异有统计学相关意义，与以往研究不符，可能与病例组纳入样本量少有关。病例组肺听诊湿啰音21例(58%)，哮鸣音有19例(53%)，与研究有出入，可能与慢阻肺患者气道黏液高分泌有关。

ABPA胸部CT图像多表现为片状、斑片状浸润影或实变影，多呈游走性，可累及任何肺叶及肺段，可伴支气管扩张[16]。两组病例在实变影、结节影、斑片影、双肺累及、支气管扩张方面，差异无统计学意义(P>0.05),病例组伴纵隔淋巴结肿大比例增多，(P<0.05)差异有统计学意义。

综上，COPD发生ABPA临床表现无特异性，易漏诊。因此，早期识别及预防很关键。AECOPD若经抗感染治疗后，症状不缓解甚至病情进展，若存在以上危险因素，结合EOS计数升高，影像学上肺叶一过性浸润影，伴支气管扩张，需警惕ABPA的发生，积极行血清总IgE、烟曲霉皮肤点刺试验或特异性IgE、及病理学、病原学检查，且较早行经验性抗曲霉治疗。对慢阻肺患者，应加强教育管理，尽量避免急性加重，减少住院次数，降低COPD患者发生 ABPA的风险。