肖玲 苏述平 张峰 江英 陈成 庞颖 索风涛 丁玲

重庆医科大学附属儿童医院耳鼻咽喉头颈外科；儿童发育疾病研究教育部重点实验室国家儿童健康与疾病临床医学研究中心；儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地儿科学重庆市重点实验室(重庆 400014)

听神经病谱系障碍(Auditory neuropathy spec‐trum disorder,ANSD)是一种外毛细胞功能正常而内毛细胞及听神经突触和（或）伴有听神经功能不良所致的听力障碍，表现为言语识别率与纯音听阈不成比例下降[1]。ANSD确切病因尚不清楚，但与许多危险因素，如早产、高胆红素血症、氨基糖苷暴露、缺氧和颅内出血等因素有关[2,3]。ANSD的患病率仍不确定，研究报告的患病率占听力受损患者的1%-10%[4,5]。ANSD的听力学表现形式为：耳声发射和（或）耳蜗微音电位可引出，听性脑干反应无法引出或波形严重异常，部分ANSD患儿无论听阈如何，其在言语产生和语言发展方面表现出明显的延迟[6]。尽管人工耳蜗植入(Cochlear,implant,CI)被认为是ANSD患儿的最佳治疗方法，但部分患儿可能无效或者效果欠佳[7]。所以有必要对ANSD患儿CI效果的相关文献进行一次Meta分析，评价CI的有效性。

关于CI术后的评价指标，多采用言语测试，测试方法划分为三类：I类，闭合式测试包括：图片词汇接受测试(Peabody Picture Vocabulary Test，PPVT)、单音节词、音位(monosyllabic word phonemes test,MWP)测试；Ⅱ类，开放式测试包括：辅音-元音-辅音(consonant-nucleus-consonant,CNC)测试、表达性词汇测试(Expressive Vocabulary Test，EVT)、多音节邻里词汇测试(multisyllabic lexical neighborhood test，MLNT)；Ⅲ类，量表评分测试：包括 CAP 、MAIS、有意义的言语量表(meaningful use of speech scale，MUSS)、SIR、学前语言量表(Preschool Lan‐guage Scale，PLS)。由于测试方法较多，所以在纳入所有文献后全面分析，拟采用共同的评价指标，从而比较ANSD与SNHL患儿CI术后听力及言语识别的改善情况，明确CI能否对ANSD达到与其他SNHL患儿同等治疗效果，从而为临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法

计算机检索英文数据库 PubMed、EMbase、Cochrane Library和中国知网（CNKI）、维普医学、万方数据、中国生物医学文献数据库(CBM)，并辅以文献追溯、手工检索等方法，文献检索的语种限定为中文和英文，检索起止时间均为数据库建立至2020年6月30日。数据库检索关键词：Auditory neurophy spectrum disorder、auditory neuropathy、auditory synaptopathy、auditory dys-synchrony、co‐chlear implant、cochlear implantation、children；听神经病谱系障碍、听神经病、听觉同步不良、人工耳蜗植入、人工耳蜗、儿童。

1.2 文献纳入标准及排除标准

1.2.1 文献纳入标准

①研究方法为病例对照研究；②研究对象年龄≤18岁；③诊断为ANSD并行人工耳蜗植入（单侧或双侧），术后随访时间≥6月；④结局指标为ANSD与SNHL患儿CI术后的言语测试结果，且有具体测试值的均数、标准差及样本量；⑤若不同的研究涉及相同的研究对象，则选择信息更为全面或样本量更大的研究。

1.2.2 文献排除标准

①病例个案报道，非论著类文献；②非病例对照研究；③研究对象无独立儿童数据的文献；④文章重复发表或者数据和信息不详，未提供原始数据的文献。

1.3 资料提取

两名评价员独立对纳入的文献进行资料提取，完成后进行交叉核对，如有分歧，通过第三者或研究小组讨论决定。提取的主要资料包括：①研究的基本情况:题目、作者、发表年限；②研究特征：研究对象的数量、术前使用助听器(Hearing aid，HA)情况、植入年龄、性别、植入侧别、随访时间、结局指标。

1.4 文献质量评价

采用病例对照研究最常用的NOS评分量表（Newcastle Ottawa Scale），具体包括研究人群选择（selection）、可比性（comparability）、暴露（exposure）评价。NOS对文献质量的评价采用了星级系统的半量化原则，满分为9颗星，即9分。

1.5 统计学方法

应用Revman5.3软件对原始数据进行统计分析，采用Q检验进行异质性检验，若P>0.1，I2＜50%，提示各研究具有同质性，选用固定效应模型；若P≤0.1，I2≥50%，提示各研究具有异质性，选用随机效应模型。若异质性较大，可采用亚组分析和M eta回归分析等方法探索异质性来源性。采用漏斗图对纳入的文献发表偏倚评价。

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况

共检索到538篇文献，删除重复发表和交叉的文献及明显不符合纳入标准的文献，再基于文题和摘要筛选及阅读全文后筛选，最终纳入9篇文献[8-16]（英文文献8篇、中文文献1篇）进行Meta分析，筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程和结果Fig.1 Literature screening process and results

9项研究共纳入288例儿童，其中ANSD组124例，SNHL组 164例，其中有5项研究[8,10,12,14,15]提及了术前使用助听器，5项研究[8-10,12,16]交代了组内性别构成，3项研究[8,12,13]中两组患儿中均植入了双侧人工耳蜗。所有研究均描述植入年龄、术后测试时间（具体见表1）。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 The basic features of the included study

2.2 结局指标

9项研究中本文只纳入共同的三个评价指标：CAP、MAIS、SIR。其中 4[8-10,15]项研究采用了CAP，3[9,10,16]项研究采用MAIS，3[8-10]项研究采用SIR（具体结果见表2）。

表2 纳入文献的数据提取结果Table 2 Data extraction results of the included literature

2.3 文献偏倚评价

NOS量表结果显示，8项病例对照研究在对ANSD的定义均明确，所有病例均来自医院或诊所的代表病例，除了有3项研究[10,14,16]，其余研究病例均排除影像学上有严重内耳畸形或影响本研究结果的认知或神经状况等情况。ANSD和SNHL组间在术前在年龄、性别等指标间相匹配，均行了CI，术后均有相应的结局指标对比；在其他混杂因素上，所有研究均未明显控制并未进行对比分析。病例组和对照组的暴露采用相同的方法，两组均进行相应的随访，但两组均未使用盲法（具体得分见表1）。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 CI术后ANSD组和SNHL组听力能力(CAP)的比较

有4项研究[8-10,15]在CI术后对ANSD组和SNHL组进行了CAP的比较，共有115例患儿，ANSD组33例，SNHL组82例。森林图(图2)显示纳入的研究间同质性好（I2=0%），采用固定效应模型合并后结果显示：CI植入术后ANSD组和SNHL组儿童在听力CAP的比较上无统计学差异（Z=0.04，P=0.97），表明ANSD和SNHL的患儿术后听力康复无差异。

图2 ANSD组和SNHL组间CAP对比的森林图Fig.2 Forest map of CAP comparison between ANSD group and SNHL group

2.4.2 CI术后ANSD组和SNHL组听力能力(MAIS)的比较

有3项研究中[9,10,16]使用了MAIS进行听力的比较，共纳入68例患儿，ANSD组28例，SNHL组40例。森林图(图3)显示纳入的研究间同质性好（I2=0%），采用固定效应模型合并后结果显示：CI植入术后ANSD组和SNHL组儿童在听力MAIS的比较上无统计学差异（Z=0.61，P=0.54），表明 ANSD和SNHL的患儿术后听力康复无差异。

图3 ANSD组和SNHL组间MAIS对比的森林图Fig.3 Forest map of MAIS comparison between ANSD group and SNHL group

2.4.3 CI术后ANSD组和SNHL组言语能力(SIR)的比较

有3个研究[8-10]采用了SIR进行了言语能力(SIR)间的比较。共有96例患儿，ANSD组24例，SNHL组72例。森林图(图4)显示纳入的研究间同质性好（I2=14%），采用固定效应模型合并后结果显示：CI植入术后ANSD组和SNHL组儿童在言语能力SIR的比较上无统计学差异（Z=0.73，P=0.46），表明ANSD患儿术后言语康复能力和SNHL的患儿无差异。

图4 ANSD组和SNHL组间SIR对比的森林图Fig.4 Forest map of SIR comparison between ANSD group and SNHL group

2.4.4 发表偏倚的评估

利用Revman 5.3.3软件，选取文献中的结局指标来制作漏斗图(具体见图5)，研究结果示在中心线两侧并不对称，说明入选文献可能存在发表偏倚，可能是由于纳入文献资料不全导致。

图5 纳入文献潜在发表偏倚评估漏斗图(a.CAP漏斗图；b.MAIS漏斗图；c.SIR漏斗图)Fig.5 Funnel plot for assessment of potential publication bias in the included literature(a.CAP funnel plot;b.BMAIS funnel plot;c.SIR funnel plot)

3 讨论

本Meta分析纳入的所有文献都是非随机对照的观察性研究，其内部有效性、真实性较最高级别的随机对照研究的系统评价稍低。但基于行人工耳蜗植入的ANSD患儿较少，故采用病例对照研究方法进行Meta分析是可信的。本研究共纳入9篇文献，NOS量表评分均≥6分，提示文献质量高。另外对纳入文献进行异质性分析，所有P＞0.1，I2＜50%，说明文献间具有同质性，提示结果稳定可信。目前，CI是唯一经过临床证实的对ANSD患儿听力言语能力可能有改善的治疗方式，从而提高患儿的生活质量[17]。为了评估听力能力，选定的研究使用了各种各样的评估工具，本研究中其中4项研究[8-10,15]中采用了CAP，3项研究[9,10,16]采用了MAIS作为听力学评估指标，结果显示ANSD组和SNHL组儿童在CI植入术后听力康复间无显著差异，ANSD患儿可以通过人工耳蜗植入而受益。这个结果和大多数文献的研究结果是一致的[2,18,19]。但亦有研究发现，语前聋ANSD患儿CI术后对声音的理解能力明显低于SNHL语前聋患儿术后对声音的理解能力，而语后聋患儿间两组无明显差别[20]。ANSD患者CI植入效果除了与植入年龄有关，与病变部分密切相关，有研究将ANSD分为突触前型及突触后型，且突触前型患者CI植入术后效果较突触后型好[21]。若病变位于内毛细胞或突触即突触前型，CI可替代原本丧失的内毛细胞和突触的功能，直接刺激听神经产生听觉，这种类型的ANSD患者CI植入效果较好，若病变位于听神经即突触后型，CI的电信号的神经传递受到影响导致植入效果可能欠佳。相关系统综述中发现突触后型ANSD患者CI的听力结果是可变的，但总体上表现良好，患者的听阈和言语感知得到改善[22]。因此建议，ANSD患者术前可进行遗传学评估病变分子的部位，从而预期 CI的效果[23]。

ANSD患儿主要表现为言语识别率与纯音听阈不成比例下降，术后除了听力能力评估外，言语能力评估同样重要。本Meta分析有3[8-10]个研究采用了SIR进行了言语能力间的比较，结果显示ANSD和SNHL患儿在术后言语识别能力上没有显著的统计学差异，表明ANSD患儿术后言语康复能力和SNHL的患儿无差异。除了SIR之外，Saran‐kumar[9]采用了 MUSS，Budenz[11]采用了 PLS、EVT、PPVT，Breneman[12]采用了 GASP、MLNT，Fulmer[13]采用了NRT，Rance[14]采用了CNC进行言语能力评估，所有结果均显示ANSD术后言语康复能力和SNHL的患儿无统计学差异。由于言语测试材料较多且ANSD儿童的个体差异较明显，测试时要基于每个患儿自身的年龄、言语感知能力的不同，选择不同的言语测试材料。

与其他Meta分析类似，本研究也存在一些缺陷和不足：①纳入研究样本量均较小；②由于检索语种为中文和英文，且检索数据库有限、较多阴性结果文章可能未发表，结果可能存在一定的发表偏倚；③各研究随访时间不完全一致、研究对象的基线资料存在差异，以及是否合并其他疾病影响术后效果不确切，可能对结果存在一定干扰，需要更多的对照研究来证明。

综上所述，人工耳蜗植入术对ANSD患儿是有效的，能提高患儿听力及言语能力，术后康复可以达到SNHL患儿同等效果。但目前对于ANSD的认识处在一个相对初级的阶段，下一步仍需要进行严格控制的、长期观察的研究，为ANSD患儿植入人工耳蜗的效果给出更可靠的临床证据。