周玥 周任红 冷杨名 刘波

华中科技大学同济医学院附属协和医院耳鼻咽喉科（武汉 430022）

梅尼埃病（Meniere’s disease,MD）是以特发性内淋巴积水为主要病理特征，以发作性眩晕、波动性听力下降、耳鸣或/和耳胀满感为主要临床表现的常见内耳病[1-3]。流行病学研究表明其患病率可达513/10万[1]。迄今为止，该病的病因及病理生理机制尚未完全阐明。

目前，国内外MD诊断标准是基于临床表现及听力学改变，并需排除其他眩晕疾病[2,3]。临床上，对MD患者进行听-前庭功能检查有助于了解病变损伤程度、进行疾病分级、并对选择合适的治疗方法有指导意义。除纯音测听外，临床中可采取耳蜗电图、甘油试验等听力学技术协助诊断。此外，前庭眼反射（vestibular ocular reflex，VOR）功能对于维持人体凝视稳定和姿势平衡很重要。按照国际前庭疾病分类标准[4]，MD属于发作性前庭综合征，其病程可持续多年。此外，该病的临床表现、病情进展等具有异质性。因此，病程长短、年龄等因素对MD患者听-前庭功能的影响是值得关注的临床问题。既往曾有研究探讨这方面影响作用，但国内这方面的报道尚较少。本回顾性研究纳入单侧MD病例，探讨病程和年龄对患者听功能及VOR功能的影响，旨在为临床上疾病的防治提供依据。

1 研究对象与方法

1.1 病例

回顾性分析就诊于华中科技大学同济医学院附属协和医院耳鼻咽喉科的单侧MD临床诊断病例。纳入标准：（1）符合中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会和中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会制订的“梅尼埃病诊断和治疗指南（2017）”所规定的单侧MD诊断标准[2]；（2）排除伴发的其他眩晕疾病，如良性阵发性位置性眩晕、前庭性偏头痛等、及其他中枢性眩晕疾病；（3）完成必要的神经耳科学检查。排除标准包括：（1）双侧MD患者；（2）接受过鼓室给药或MD相关手术治疗的患者；（3）合并中耳炎、耳畸形、声损伤以及系统性疾病的患者；（4）经内听道-桥小脑角磁共振扫描证实的蜗后病变或内耳畸形患者。

1.2 听-前庭功能检查

所有患者均完善详细病史调查，记录性别、年龄、患耳侧别，以及患者出现典型的三联征/四联症（发作性眩晕、听力下降、耳鸣或/和耳胀满感）以来的时间（记为病程时间），所有患者均进行纯音听阈、声导抗、冷热试验、视频头脉冲试验，部分患者还行耳蜗电图、甘油实验检查。所有患者均行内听道-桥小脑角MR检查。

根据患者的纯音听阈检查，参照“梅尼埃病诊断与治疗指南（2017）”[2]，对MD患者进行临床分期。根据患者最近6个月内间歇期听力最差时0.5、1.0及2.0 kHz纯音的平均听阈进行分期：I期：平均听阈≤25 dB HL；II期：平均听阈为26～40 dB HL；III期：平均听阈为41～70 dB HL；IV期：平均听阈>70 dB HL。

1.2.1 冷热试验

应用红外视频眼震图仪（Visual Eyes VNG,Micromedical Technologies,美国）进行冷热试验。受试者平躺，头部仰高30°，双耳分别、交替依次灌入冷热气，在24和50℃的温度下，每侧耳交替换气40秒。每次灌注后，观测诱发眼震的最大慢相角速度（SPVmax），根据传统的Jongkees公式计算出半规管轻瘫（canal paresis,CP）值。如果CP值≥25%，则记为冷热试验异常。CP值异常进一步细分为：25-50%为轻度异常，记为“A级”；26%-75%为中度异常，记为“B级”；76-100%为重度异常，记为“C级”。本研究拟对CP异常值进行分析，探讨病程长短和年龄对CP异常程度的影响。

1.2.2 水平视频头脉冲试（video head impulse test,vHIT）

应用ICS系统（GN Otometrics，丹麦）进行水平vHIT测试。患者佩戴轻便眼罩，面对墙壁上目标点，距离约1.0米取坐位。检查者站立于受试者身后，嘱受试者一直注视目标点，并以突然、短暂和不可预告的方式左右甩动其头部（测试水平半规管），甩动为小幅度（5-15°）、高速（150-250°/s），共进行至少20次甩动。再注视的扫视波分为隐蔽型和显性型（扫视速度大于50°/s）在本研究中，水平vHIT增益<0.8，并同时出现再固定扫视波为水平vHIT异常（阳性），否则为正常（阴性）。

1.2.3 耳蜗电图

应用标准脑干诱发反应仪（Nicolet Compass Meridian Systems,Nicolet Biomedical Inc.,美国）进行耳蜗电图检查。银球电极放置于靠近鼓膜的外耳道深部，参考电极及接地电极放置于同侧耳垂和前额处。单耳刺激包括以每秒11次的频率click声（95 dB nHL），在10ms内对1000个刺激的反应进行平均，带通滤波150～3000Hz。记录总和电位（summating potential，SP）和动作电位（action potential，AP）。本研究中，SP/AP值为耳蜗电图的结果，该值≥0.4则记为异常（阳性），提示可能存在内淋巴积水；SP/AP值<0.4记为正常（阴性）。

1.2.4 甘油实验

本研究中，部分患者进行了纯音听阈甘油实验检查。受试者按照体重2.4 ml/kg，口服50%的甘油。共进行四次纯音听阈检查，分别是口服甘油前，以及口服甘油后1小时、2小时及3小时各测一次。比较口服甘油前后的纯音听阈结果，出现以下情况记为阳性：（1）至少3个及以上频率出现不低于10 dB的听阈改善；（2）口服甘油后任一时间出现一个频率不低于15 dB的听阈改善。此外，由于反跳现象的临床意义尚无定论，本研究中，反跳现象不计入阳性结果。

1.3 统计方法

应用SAS 9.4软件进行统计分析。Kolmogo‐rov-Smirnov和Shapiro-Wilk法用于定量变量的正态性检验。在检验正态分布后，定量变量以中位数（median,Md）和四分位范围（P25-P75），或均数±标准差（±s）表示。定性变量用绝对值和百分比表示。应用方差分析研究病程时间对临床分期、及冷热试验结果的影响；t检验用于分析病程长短对耳蜗电图和甘油实验结果的影响；应用Mann-Whit‐ney检验评价病程长短对水平vHIT结果的影响，以及年龄因素对耳蜗电图、甘油实验和水平vHIT结果的影响；Kruskal-Wallis H检验用以分析年龄对MD患者临床分期和冷热试验结果的影响。本研究中，以P<0.05认为差异具有显著性。

2 结果

共有100例符合临床诊断标准的单侧MD患者纳入本研究，其中男性51例（51%），女性49例（49%）。左侧病例共60人，右侧病例40人。患者平均年龄为49.59±12.95岁，中位数为50.5岁。平均病程为2.6±3.9年，中位数为1.0年。按照标准，I期患者13例，II期20例，III期55例，IV期12例。

所有患者均行冷热试验，其中64例（64%）患者的CP值异常，参照异常程度标准，A级38例，B级16例，C级10例。vHIT阳性7例（7%），阴性93例（93%）。80例患者完成了耳蜗电图检查，71例患者的波形可识别，其中49例为阳性，22例为阴性。37例患者接受甘油实验，其中16例阳性，18为阴性，及3例为反跳现象。反跳现象者不纳入统计。

病程对单侧MD患者的临床分期（F=2.845，P=0.042）和冷热试验异常程度（F=11.438,P<0.05）有影响，而对耳蜗电图（t=0.968,P=0.356）、甘油实验(t=0.79,P=0.435)、以及vHIT结果无影响(Z=-1.61,P=0.107)（见表1）。年龄对单侧MD患者的临床分期有影响（H=16.289,P=0.001），而对耳蜗电图（Z=-0.796,P=0.426）、甘油实验（Z=-0.294,P=0.769）、冷热实验异常程度（H=1.044,P=0.593）、及vHIT结果（Z=-0.883,P=0.377）无影响（见表2）。

表1 病程时间对单侧梅尼埃病患者临床分期、耳蜗电图、甘油试验、冷热试验及vHIT结果的影响Table 1 Effect of course duration on Meniere’s stage,ECochG,glycerol test,caloric test,and vHIT

表2 年龄对单侧梅尼埃病患者临床分期、耳蜗电图、甘油试验、冷热试验及vHIT结果的影响Table 2 Effect of age on Meniere’s stage,ECochG,glycerol test,caloric test,and vHIT

3 讨论

本研究表明，病程长短对单侧MD患者临床分期存在影响。我们已经知道MD的临床分期是基于纯音听阈结果判断的。因此本结果提示，病程可能对MD患者的听力水平产生影响。临床上，判断MD患者的确切病程时间是较为困难的。原因如下：①内淋巴积水作为MD的病理学特征，也可存在于其他疾病和无症状者中。Foster和Breeze研究表明，约6%的非MD患者在颞骨病理学研究中可观察到亚临床性内淋巴积水[5]，该结果提示，在出现临床症状前，部分MD患者可能已经存在内淋巴积水。②部分MD患者典型的三联征（眩晕、听力下降、耳鸣）可能并非同时出现的。Belinchon等发现[6]，只有约40%的MD患者初始症状可同时出现三联征；而其他患者的初始临床表现为某单一症状，如眩晕、耳鸣或听力下降的MD患者比例分别是13.7%、6.6%和6.6%；另外还有约19.8%的患者表现为同时有耳鸣和听力下降。目前，国内外已有的MD临床诊断标准均强调兼备前庭与耳蜗症状[2,3]。因此，患者病程中症状的不典型性使得较为难以准确判断MD患者的病程时间。

本研究中，以患者出现临床三联征以来的时间为病程时间，结果提示，患者的病程时间与临床分期相关，即与听力损伤程度相关。MD的病理生理尚未完全阐明，一般认为，MD患者的内耳稳态功能发生了损伤，导致其听力和平衡功能容易受多种内外因素（如压力、睡眠障碍、激素改变、变态反应等）所致损伤。Rauch认为[7]，MD应被重新定义为一种变性的内耳功能障碍，其稳态系统被破坏，导致听力和平衡功能不稳定。这种内耳功能的变性在做出诊断之前就已发生，且持续存在，至听力和平衡功能丧失或发作性症状停止。因此，随着MD的病程迁延，理论上，患者听力存在持续下降的可能。此外，本研究还发现，MD患者年龄与其临床分期具有显著性关系，亦即提示，年龄愈大，患者听力受损愈严重。这些结果表明，对于病程较长、年龄较大的MD患者，除了控制眩晕症状的反复发作外，还应保护患者听力，必要时予以相应的治疗干预与康复手段。

本研究表明，病程长短对冷热实验的异常程度可能存在影响。冷热实验是经典的前庭功能评价技术之一，其反映的是水平半规管的低频VOR功能（0.002-0.004Hz）。本研究同时检查了水平vHIT功能，发现病程对水平vHIT结果无影响。而水平vHIT反映的是水平半规管的高频VOR功能（5-7Hz）。本研究结果提示，对于存在CP异常的MD患者而言，随着病程的延长，其CP值可能存在逐渐增大的可能性。我们已知，MD是发作性前庭综合征，而很多患者即使在间歇期检查，也存在CP值异常而vHIT正常的“分离现象”，这种现象的具体机制尚未完全阐明。目前有“前庭毛细胞选择性损伤”[8]及“内淋巴液流体动力改变”[9]两种主要的假说。应用鼓室注射钆造影剂后内耳MR可以评价内淋巴积水（耳蜗和前庭积水）及其程度。Gürkov等应用该方法研究发现[10]，MD的病程与可视化内淋巴积水程度密切相关；在另一项研究中，Gürkov等也发现，可视化内淋巴积水程度与冷热试验的CP程度具有相关性[11]。本研究也表明，MD患者的病程可影响冷热试验CP值的异常程度。但本组结果亦表明，单侧MD患者病程长短和年龄与其耳蜗电图和甘油试验结果并不相关。Gürkov等研究也发现，可视化内淋巴积水程度与SP/AP值无关[11]。但是，另有研究分析内耳钆造影MRI结果与听-前庭功能的关系[12]，发现内淋巴积水指数与MD分期、-SP/AP值、低频听阈相关；但不与冷热试验和vHIT结果相关。这些结果间的差异可能与影像学评价方法、纳入病例等因素有关。因此，综合本研究和以上文献中结果提示，冷热试验中的CP值异常程度可能与病程具有相关性，但是否反映单侧MD的内淋巴积水程度，尚需要进一步的大样本研究。

值得注意到的是，MD患者具有很大的异质性，这种异质性既存在于不同时期的患者自身，又存在不同的患者之间。这些异质性包括临床症状、病程进展、听力及前庭功能等方面的改变。Huppert等[13]对MD长期病程的文献进行回顾后发现，眩晕发作的频次在5-10年内减少。听力损失和前庭功能下降主要发生在疾病的前5-10年。跌倒发作可能发生在疾病的早期或晚期，大多数情况下可自发缓解。单侧MD转变为双侧MD的可能性随着病程延长而增加。该作者强调MD患者病程中的许多症状具有较大变异性。

本文尚存不足：①本研究中仅以MD临床分期粗略评价了患者听力水平；②未纳入其他前庭功能评价结果，如前庭诱发肌源性电位。有研究表明，颈性前庭诱发肌源性电位与纯音测听相结合可能比单纯纯音测听更能反映MD的分期[14]；③本组研究中所有受试者均在间歇期完成的神经耳科学检查。值得注意的是，MD患者的听-前庭功能存在波动性[15]；④本研究未分析双侧MD资料。因此，动态、全面的听-前庭功能评价是将来研究所必要的。

从国际前庭疾病分类的角度而言，MD是一种发作性前庭综合征疾病；另一方面，从病程角度而言，MD也可被视为一种慢性疾病。虽然MD患者临床症状具有异质性，但总体而言，病程长短和年龄因素可能对患者的听力及部分前庭功能造成持续损伤。本研究结果提示，在MD的临床诊疗及预防工作中，除控制眩晕症状、改善平衡功能外，还需对患者的听力损伤予以及时的关注、干预或康复治疗。