汤波

美國马里兰大学医学中心的外科医生最近透露，一位晚期心脏病患者于2022年1月7日接受了基因修饰猪心脏移植手术，病人术后情况良好，可检测到正常的心跳、脉搏和血压，且没有明显的排斥反应。这是人类首次成功将基因修饰猪心脏移植到活着的患者体内，标志着异种器官移植新时代的开始，将为大批缺乏人源心脏供体的心脏病患者带来希望。

但专家也坦言，现在说美国这例手术取得成功还为时过早，需要确保患者在未来几个月内依然状态良好，才能说手术是成功的。这项技术不仅需要克服伦理问题，还需要时间发展。截至1月19日，接受手术的患者已脱离ECMO（体外膜肺氧合），并可以下床活动。

器官移植供体短缺是全球性医疗难题。据美国器官供体官方网站数据显示，目前约有11万名美国人正在等待器官移植，但是每年约有超过6000名患者因为等不到器官而死亡。2021年，超过4.1万名美国人接受了器官移植，其中3800多人接受了来自人类捐赠者的心脏。器官供体主要依靠志愿者捐献，但是自愿捐献器官率偏低、器官难以配型等问题导致器官供体数量严重不足，基因修饰猪则被认为是解决器官短缺的重要选择。

猪器官移植到人体面临最大的挑战是免疫排斥反应，即人体免疫系统会识别移植物，并通过免疫反应对移植物进行多轮攻击，防止其在自己体内肆意生长。经过20多年的探索，科学家发现通过基因工程技术可以大幅降低或者消除这种免疫排斥反应。

基因修饰猪是利用基因工程技术，将猪内源性的免疫排斥相关基因破坏，使其不再表达引发免疫排斥反应的抗原，如猪细胞表面特有的抗原——α-1，3-半乳糖，同时转入一些人类细胞特有蛋白的基因，将猪细胞伪装成“人类细胞”，希望借此欺骗人体免疫系统，最终实现人和猪组织器官的“和平共处”。

对于晚期心脏病患者大卫·贝内特（ 右） 而言，猪心脏是目前唯一可行的选择，值得冒险一试。图片南方周末

从20世纪90年代中期开始，科学家相继培育出各种可减少免疫排斥反应的转基因猪、基因敲除猪和基因编辑猪，并开展了一系列异种器官移植的临床前试验研究。研究人员将这些基因修饰猪的肾脏、肝脏、心脏等器官移植到黑猩猩、狒狒或猴子等灵长类动物身上后，移植物存活时间得以不断延长，其中肾脏移植最长可存活超过400天，肝脏移植存活时间最长可超200天，眼角膜、神经元和胰岛细胞的移植均可存活1年以上。

2016年4月，美国国立卫生研究院心胸外科研究项目团队在《自然-通讯》上公布了令人振奋的研究成果。该团队早在3年前就培育出一种携带人膜辅蛋白基因和人血栓调节蛋白基因，同时α-1，3-半乳糖糖苷转移酶基因敲除的基因修饰猪。研究人员取出上述基因工程猪的心脏，移植到5只狒狒体内，借助一些抗排斥药物，猪的心脏在5只狒狒体内平均存活298天，最长移植存活时间达945天，创造了最长的异种器官存活纪录。这项临床前试验也为猪心脏异种移植临床试验奠定了关键基础。

随着这些临床前试验研究不断取得重大突破，异种器官移植的临床试验也被提上日程。2020年12月14日，美国FDA正式批准美国Revivicor公司研发的一种无α-1，3-半乳糖的基因修饰猪，可用于生产食品和医药产品等潜在用途，这是全球首个获得批准的基因修饰猪产品，也是首次批准基因修饰动物的食用和医用双用途，具有里程碑意义。以此为基础，美国多家医院正在利用Revivicor公司生产的基因修饰猪加快开展多项异种器官移植的临床试验。

马里兰大学医学中心的医生展示即将移植的猪心脏。图片|南方周末

2021年10月—12月，来自纽约大学朗格尼健康中心的研究团队宣布，相继将Revivicor公司生产的无α-1，3-半乳糖基因修饰猪肾脏，成功移植到两位已脑死亡并依靠呼吸机维持体征的患者体内。经过54小时的观察和检测，研究人员发现基因修饰猪的肾脏不仅继续以正常速率过滤废物并产生尿液，而且还将患者由肾功能不良引起的异常肌酐水平恢复到正常水平，同时在观察期内也没有观察到严重排斥反应。这项临床试验虽然只是在脑死亡患者身上实施，但是基因修饰猪肾脏能在体外发挥正常功能，并没有引发严重的排斥反应，这对即将开始的异种器官移植临床试验是一个极大的鼓舞。

57岁的马里兰州晚期心脏病患者大卫·贝内特成为接受猪异种器官移植临床试验的第一人。在全面评估了贝内特的身体状况和医疗记录后，美国马里兰大学医学中心和其他几个医疗机构的医生一样，都认为他因为致命的心律失常等原因无法接受传统的心脏移植或人工心脏泵手术。猪的心脏是“目前唯一可行的选择”。贝内特知道移植是高度实验性的，但愿意冒险。“要么死，要么做这个移植手术。”他在手术前发布的一份声明称，“我想活下去。我知道这是在黑暗中的一次尝试，但这是我最后的选择。”

美国马里兰大学医学中心的外科教授穆罕默德·莫希丁博士和巴特利·格里菲斯博士等人为贝内特开展了这项特别的心脏移植手术，前者被认为是世界上最重要的动物器官移植专家之一。这次心脏供体仍然由Revivicor公司提供，但是来源于无α-1，3-半乳糖基因修饰猪的升级版。提供心脏供体的基因修饰猪共有10个基因被提前进行编辑，其中包括α-1，3-半乳糖转移酶基因在内的3个与异种器官急性排斥反应相关的基因被敲除，6个负责“伪装”猪细胞的人类基因被转入猪基因组，还有一个猪生长激素基因被敲除，以防止猪心脏组织在人体内过度生长。

美国食品和药物管理局尚未正式批准猪心脏异种移植，但该机构根据所谓的“同情使用”条款，在新年前夜授予了手术的紧急授权。该条款允许在没有其他方法可用的情况下进行实验治疗。移植手术当天上午，由格里菲斯博士和莫希丁博士领导的手术团队将猪的心脏取出，并将其放入专门进行心脏移植手术前保持心脏供体活性的灌注装置中，然后移植到贝内特体内。经过3天的观察，美国马里兰大学医学中心对外宣布首例人猪心脏移植手术取得初步成功。医生们观察到移植的猪心脏在患者体内产生了正常的脉搏、心跳和血压，在抗排斥反应药物的帮助下，暂时也没有观察到严重的免疫排斥反应。

截至1月13日，详细的实验数据尚未公布，患者后期会遇到什么风险也有待进一步观察。不过对于50多年来科学家不断探索的异种器官移植领域来说，本次临床试验的开展标志着异种器官移植离成功更近一步了。

尽管离临床应用还有很长的路要走，但是异种器官移植作为一种新兴的医学领域，正在引起公众和媒体的广泛关注，甚至吸引了资本的青睐。2020年1月，《科学》杂志预测，异种器官移植临床试验可能成为2020年十大科学头条新闻，仅仅比实际情况提前一年多。2021年5月，《科学》杂志联合上海交通大学，再次发布125个国际前沿、全球共需、聚焦人类福祉的重大科学问题，异种移植能否解决供体器官的短缺问题再次被列入其中。

猪的心脏是“目前唯一可行的选择”。贝内特知道移植是高度实验性的，但愿意冒险。“要么死，要么做这个移植手术。”他在手术前发布的一份声明称，“我想活下去。我知道这是在黑暗中的一次尝试，但这是我最后的选择。”

公众最关心的莫过于异种器官移植的安全性和伦理争议。比如，猪体内的病毒特别是内源性逆转录病毒是否会传染给患者？哈佛大学科学家已通过基因编辑技术破坏了所有内源性逆转录病毒相关基因，已消除其潜在的感染风险。要开展异种器官移植临床试验，则需要事先经过严格的伦理审查。

资本则对这一新兴领域极为敏感，已有多家从事异种器官移植的公司获得巨额风险投资。Revivicor公司早已被国际生物科技巨头联合治疗公司收入麾下。美国科学院院士、哈佛大学乔治·丘奇教授创立的美国异种器官移植公司eGenesis先后获得3800万美元A轮投资和1亿美元B轮融资，2021年更是再次获得1.25亿美元的C轮融资。2021年6月，同样致力于异种器官移植临床试验和产业化的美国Miromatrix公司在纳斯达克上市，融资达4300万美元，该公司计划2023年开展异种器官移植临床试验。国内也有多家开展异种器官移植研究和产业化的公司，其中eGenesis在中国的子公司——杭州启函生物也相继获得了超过1亿美元的A輪融资，而成都中科奥格生物科技有限公司在2018年获风险投资3000万元人民币，2021年9月再获4500万元A轮融资。

在科学家和投资人的共同推动下，基因修饰猪异种器官移植临床试验势必将进一步加快，有望在未来几年取得突破性进展，为更多缺乏人类器官供体的患者带来新生的希望。

◎ 来源|南方周末