冯丹妮 张达利 贺希 张晓峰 牛晓峰 李志杰 李丽昕 刘佳 庄云龙 刘振文 王洪波

肝移植术后非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease NAFLD)分为新发和复发。在中国，因脂肪性肝炎肝硬化行肝移植的患者较少，多数为乙型肝炎肝硬化行肝移植，因此复发型NAFLD较少。文献报道，肝移植术后新发NAFLD者为14.7%～52%[1-3]，其危险因素可能为高体重指数(Body mass index BMI)、应用他克莫司、高血压病、糖尿病等。欧美国家因酒精性肝硬化行肝移植的患者中，新发脂肪肝的发病率为37%，高于其他病因行肝移植的人群[1]。在亚洲人群体重指数较低的情况下(亚种人群BMI≥23 kg/m2认为肥胖，西方人种BMI≥25 kg/m2为肥胖)[4]，肝移植术前酒精性肝硬化是否是肝移植术后新发NAFLD的危险因素尚不清楚。本研究分析肝移植术前酒精性肝硬化是否是术后新发NAFLD的危险因素。

资料与方法

一、纳入和排除标准

回顾性分析解放军总医院第五医学中心行肝移植患者的临床资料。本研究中肝移植供体来源均为器官捐献，手术采用经典原位肝移植。纳入标准：①年龄18～70岁行肝脏移植术患者；②肝移植术后时间>1年；③随访资料完整。排除标准：①肝脏及其他系统肿瘤；②二次或多次肝移植的患者；③肝移植术后饮酒的患者。

肝移植术前酒精性肝硬化的诊断标准：大量饮酒史>5年，男性每天酒精摄入量>40 g/d，女性>20 g/d，肝功能异常，腹部影像学提示肝硬化，排除其他肝脏疾病引起的肝硬化，符合酒精性肝炎肝硬化诊断。诊断标准参考《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[5]。新发NAFLD诊断标准[6]：①肝移植术前无脂肪性肝硬化；②肝移植术后出现肝脏脂肪病变；③排除其他病因引起的肝脏脂肪病变。

二、病例来源和研究方法

纳入2015年5月至2019年5月解放军总医院第五医学中心行肝移植患者136例，按照新发NAFLD诊断标准，筛查新发NAFLD患者15例，非NAFLD患者121例。收集肝移植术后1年时患者年龄、性别、体质量、ALT、AST、总胆红素、碱性磷酸酶、GGT、血糖、总胆固醇、三酰甘油、是否肝脏脂肪变、肝动脉阻力指数(resistance index RI)。肝脏脂肪病变均经彩超检查作出判断。记录肝移植术前肝移植指征、BMI、有无高血压病史及2型糖尿病病史。

肝移植术后初期患者应用他克莫司、吗替麦考酚酯分散片、甲泼尼龙联合抗排异治疗。所有患者在肝移植术后3月内减停激素。肝移植术后1年时患者均应用他克莫司联合吗替麦考酚酯分散片抗排异治疗。

三、统计学方法

数据统计分析应用SPSS25。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。非正态分布的数据以M(P25，P75)表示，组间比较Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数(%)表示，组间比较应用χ2检验。采用多因素logistic回归分析酒精性肝硬化的肝移植对术后新发NAFLD的影响。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、肝移植术后新发NAFLD与无NAFLD患者临床资料比较

肝移植术后新发NAFLD患者与无NAFLD患者比较，除ALT差异有统计学意义外，其他指标比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。

肝移植术后新发NAFLD患者多见于肝移植术前体重指数高、酒精性肝硬化和有高血压病史的患者。见表1。

表1 肝移植术后新发NAFLD与无NAFLD患者临床特征比较

二、logistic回归分析术后新发NAFLD的危险因素

以肝移植术后是否新发NAFLD为因变量(新发NAFLD为1，无NAFLD为0)，自变量为肝移植术前BMI、术前是否有酒精性肝硬化病史，术前是否有高血压病史、术后1年时新发NAFLD组与无NAFLD组比较P<0.05的临床指标，如ALT水平进行逐步logistic回归分析，结果术前酒精性肝硬化和术前BMI是术后发生NAFLD的危险因素，见表2。

表2 逐步logistic回归分析术后新发NAFLD的危险因素

讨 论

本研究结果显示，肝移植术1年后新发NAFLD者为11.03%，在调整肝移植术后时间、免疫抑制剂应用等混杂因素后，酒精性肝硬化和BMI是术后新发NAFLD的危险因素。肝移植术后新发NAFLD患者比较非NAFLD患者有较高的ALT水平，较高的血糖血脂水平和较低的肝动脉阻力指数。

酒精性肝硬化是肝移植术后新发NAFLD的危险因素，可能与患者的一些特征有关系。一是酒精性肝硬化患者通常具有基因易感性。几项大型全基因组关联研究提示，马铃薯糖蛋白样磷脂酶结构域蛋白3 (PNPLA3)、跨膜6超家族成员2(TM6SF2)和膜结合的O-酰基转移酶结构域蛋白7 (MBOAT7)的表达是酒精性肝病发生和发展的危险因素，而这些基因的突变与脂肪肝的发病密切相关[7,8]。二是长期大量酒精摄入导致活性氧(reactive oxygen species ROS)产生过多, 从而导致氧化应激。ROS可直接与DNA结合并损伤DNA，或导致脂质过氧化，产生脂质过氧化产物，如丙二醛 (malonaldehyde, MDA)和4-羟基壬烯酸(4-hydroxynonenal,HNE)[9]。过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPARα)可以促进脂质过氧化产物降解代谢，可以通过上调腺苷三磷酸结合盒转运体A1(ABCA1)编码基因的表达，促进胆固醇的逆向代谢。但酒精可以使PPARα失活，从而下调许多与游离脂肪酸运输和氧化有关的基因表达[10-12]。

肝移植术后新发NAFLD患者有较高的ALT水平，与脂肪肝患者可能伴有肝脏炎症损伤，从而伴有转氨酶升高有关。本研究中，新发NAFLD患者比非NAFLD患者有较高的血糖血脂水平，但差异无统计学意义，考虑可能与病例数较少有关。通常NAFLD多伴有高血糖、高血脂，因此脂肪性肝病又称为代谢障碍相关性脂肪性肝病(metabolic dysfunction associated fatty liver disease，MAFLD)[13-15]。本研究中大部分患者没有检测糖化血红蛋白、CRP、腰围等指标，因此未能准确评估是否存在MAFLD，在后续的研究中可完善相关检测进一步评估MAFLD的发病率。

本研究中，肝移植术后1年NAFLD的发病率低于欧美文献报道，考虑可能与以下原因有关：①本研究评定有无脂肪病变的是彩超检查，而国外多为病理检查，超声对脂肪肝的检出率较低，脂肪病变大于25%的患者才能检出[16]，而病理标本脂肪病变大于5%即可诊断；②可能与亚洲人群BMI相对较低，乙型肝炎肝移植患者较多有关。而国外丙型肝炎肝硬化、酒精性肝病患者较多，因此国内脂肪肝的发病率较低。