张妍，夏书月

（沈阳医学院附属中心医院呼吸内科，辽宁 沈阳110024）

肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，通常是由腿部深静脉或盆腔静脉中形成的血栓引起肺动脉阻塞，共病（如慢性阻塞性肺疾病、充血性心脏病、脑血管疾病）、近期手术、妊娠、活动性癌症、化疗、口服避孕药或激素替代疗法以及遗传风险因素等增加了肺栓塞的患病风险［1-2］。急性肺栓塞的常见临床症状包括呼吸困难、咯血、胸痛，但是这“三联征”的发生率低，并且缺乏特异性，因此临床上常常出现漏诊、误诊等，进一步加重了患者的病情。因此危险分层和预测对肺栓塞患者非常重要，可以确定门诊治疗的低风险患者，也可以发现受益于二线治疗（如溶栓或外科栓子切除术）的高风险患者。近年来，随着对肺栓塞认识水平的进一步提高以及诊疗技术的进一步发展，临床上对肺栓塞的诊断率在近几年也不断升高。很多学者对生物标志物对肺栓塞患者的病情判断及预后评估都有研究，目的是使临床医师能够及时地做出诊断并根据特殊的检查技术提出更好的解决方案，从而降低肺栓塞患者的死亡率，并改善其预后。本研究着重阐述各种生物标志物在肺栓塞中的研究进展。

1 红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）

RDW是对红细胞大小测量或循环红细胞大小的可变性的定量测量。它由自动血液分析仪进行常规测量，并作为完整血细胞计数的一个组成部分进行报告的［3］。RDW增加表明红细胞更新和生产增加。目前发现RDW在肺栓塞中也有研究，急性肺栓塞患者RDW的升高可能与炎症细胞因子的增加、骨髓功能的抑制、红细胞成熟的减少和氧化应激的增加有关［4］。Akgedik等［5］的一项回顾性研究发现，RDW的增加与急性肺栓塞的风险增加有关，当RDW水平超过14.55%时，急性肺栓塞的风险增加（OR=4.5，95%CI：2.26~6.35），且大面积急性肺栓塞组RDW明显高于非大面积急性肺栓塞组（P<0.01），因此RDW可以反映急性肺栓塞的严重程度。在肺栓塞的预后评估中，RDW同样发挥了重要作用。Ozsu等［6］的一项纳入702例急性肺栓塞患者的回顾性研究发现，简化肺栓塞严重指数（simplified pulmonary embolism severity index，sPESI）评分高的患者RDW值高于sPESI评分低的患者（P<0.01）；且RDW水平高的患者死亡风险也高。Pehlivanlar等［4］的研究认为，高RDW水平（≥15.2%）有助于作为急性肺栓塞患者死亡率的独立预测因子（OR=7.9，95%CI：1.5~40.9，P=0.013）。Xing等［7］的一项纳入7项研究共2 146例患者的meta分析发现，RDW的升高有可能成为急性肺栓塞患者预后的生物标志物，在总体分析中，RDW与肺栓塞的预后呈正相关（HR=1.19，95%CI：1.10~1.29，I2=73.4%，P<0.05）。这就说明RDW不但可以判断急性肺栓塞严重程度，还能评估预后。RDW的检验在临床中简便、快捷，有望成为急性肺栓塞患者的病情程度判断及预后评估的新指标，但目前RDW研究大部分为回顾性研究，且对于肺栓塞的诊断、分层及预后敏感性较差，因此仍然需要联合其他生物指标及相关物理检查来明确其意义。

2 尿酸（uric acid，UA）

UA是嘌呤代谢的最终产物，在氧化代谢受损的情况下，血清UA水平可能会升高。血清UA水平与高血压、心肌梗死、脑卒中、外周动脉疾病和心脏性猝死等疾病风险增加相关。Lee等［8］的研究发现，中高和高危险组急性肺栓塞患者的UA水平显著高于低中和低危组（P<0.05），还发现UA显著且独立地与不良预后有关（OR=1.342，95%CI：1.007~1.674）。Ozsu等［9］的研究将急性肺栓塞患者分成高危组、中危组及低危组，低危与中/高危组UA水平相比，差异有统计学意义（P<0.01），研究者认为UA水平的变化可以为急性肺栓塞患者的危险分层提供参考意见。此外，由于血清UA水平的异常变化，被认为是急性肺栓塞患者30 d死亡率的独立危险因素（OR=1.2，P<0.05）［9］。Shimizu等［10］的研究发现，急性肺栓塞患者与健康人相比，其血清UA水平升高；与入院时相比，住院期间死亡患者血清UA水平明显高于幸存者（P<0.01）。Babaoglu等［11］在急性肺栓塞患者分层研究中发现，肌酐和UA水平变化提供了较大的价值，高风险患者的UA水平明显高于中、低风险组（P=0.006）。由此可见，UA水平的变化不但能够指导急性肺栓塞危险分层，还能作为近期死亡率的预测指标。血清UA水平升高与急性肺栓塞的作用机制目前尚不清楚，但有研究认为UA晶体刺激炎性介质和多核细胞的产生，使血管内皮细胞阻塞，造成血管损伤，而内皮细胞损伤在肺栓塞患者的凝血级联反应中起着重要作用［9］。

3 心型脂肪酸结合蛋白（heart fatty acid-binding protein，H-FABP）

H-FABP是一种15 kDa的细胞质蛋白，主要存在心室中，具有高度特异性及敏感性的特点，可作为一种新的生物标志物。在正常生理条件下，H-FABP并不会出现在血液中和尿中，或者含量很少。当心肌缺血性损伤出现后，在2 h会内释放到血液循环中（肌钙蛋白和脑钠肽或神经肽原释放到循环中的时间稍晚，肌钙蛋白至少需要6 h才能升高），在6～8 h内达到峰值，在24～36 h内恢复正常［12］，所以可以作为早期预测指标。近年研究发现，H-FABP在肺栓塞严重程度判断及预后评估中提供了参考价值。Dellas等［13］的研究发现H-FABP适用于血压正常的急性肺栓塞患者的危险分层，H-FABP在急性肺栓塞患者中的预后、在预测30 d内死亡和严重并发症方面，其综合敏感性为98%，特异性为86%，有助于识别具有较高不良临床事件风险的患者。黄远东等［14］的一项关于急性肺栓塞的回顾性研究发现，非大面积肺栓塞组、次大面积肺栓塞组、大面积肺栓塞组血清H-FABP水平逐渐升高，且各组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。Bajaj等［15］的一项meta分析表示，H-FABP水平升高与急性肺栓塞相关死亡风险升高显著相关（OR=25.97，95%CI：6.63~101.66，I2=40%）。对6项研究包括618例急性肺栓塞患者的meta分析结果表明，H-FABP的升高与30 d内短期死亡风险增加有关（OR=40.78，95%CI：11.87~140.09）［16］。以上研究表明，H-FABP不但能够预测急性肺栓塞患者的预后，还能提示急性肺栓塞患者的病情程度，随着肺栓塞阻塞范围增大，血清H-FABP水平会上升，提示病情越来越重。

4 低氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）

当右心室扩张时，会刺激心肌组织和血管床合成多种细胞因子，尤其是HIF-1α。血管内皮生长因子是HIF-1α的主要诱导剂，在血栓形成和溶栓中起重要作用［17］。HIF-1α不但可以通过增加一氧化氮水平来抑制血小板聚集外，它还能增加丝氨酸蛋白酶、尿激酶和组织纤溶酶原活性来促进纤溶酶原向纤溶酶的转化，在促进血栓形成中起重要作用［18］。Kerget等［19］的研究发现，与低危、中危急性肺栓塞组比较，高危急性肺栓塞组的HIF-1α水平明显升高（P=0.001、0.001）；急性肺栓塞患者的HIF-1α水平随着肺栓塞临床风险分层的增加而增加，需要溶栓治疗或死亡的患者HIF-1α水平比其他患者的HIF-1α水平更高。随着肺栓塞患者的HIF-1α水平升高，患者的危险分层越高，死亡率越高，提示HIF-1α可以作为肺栓塞严重程度及预后评估的指标。具体机制可能是HIF-1α是一种特异性转录因子，通过调节氧稳态、血管重塑和其他生物过程，使细胞适应缺氧反应。在低氧环境中，HIF-1α会在肺组织的各种细胞中表达，如肺泡、支气管上皮细胞和内皮细胞［20］。随着肺栓塞病情加重，患者缺氧程度增加，HIF-1α也会随之升高。

5 和肽素

血清和肽素是精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）的C末端部分，是一种肽基，具有39个氨基酸长度的富含亮氨酸的核心片段。AVP在血浆中高度不稳定，半衰期很短，但和肽素具有高稳定性，可以将和肽素作为在血清中的替代生物标志物［21-22］。在急性肺栓塞中，肺动脉的急性解剖梗阻和血管收缩导致肺血管阻力增加和右心室扩张。同时，神经体液激活引起变力和变时刺激，AVP系统被激活［23］。因此，和肽素可能通过反映急性肺栓塞中右心室功能障碍引起的血流动力学受损的全身反应，来显示肺栓塞的严重程度。近年来，有研究表明血清和肽素水平变化与某些心肺疾病可能存在必然的联系，它可增加肺动脉高压和右心室衰竭，且与疾病严重程度成正比，可能成为该类疾病早期诊断和预警性标志物［24］。Hellenkamp等［25］的研究发现，与非死亡的急性肺栓塞患者比较，死亡急性肺栓塞患者在入院时血清和肽素水平更高，虽然和肽素的预后敏感性较低，但与高敏肌钙蛋白T（high-sensitivity troponin T，hsTnT）和N端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）相比，它具有更高的预后特异性（分别为66%、40%、51%），当和肽素水平高于最佳临界值24 pmol/L时，不良后果风险增加5.4倍（95%CI：1.68~17.58，P=0.005）。Ozmen等［26］的研究结果显示，低风险急性肺栓塞患者血清和肽素水平为6.1 ng/ml，中低风险急性肺栓塞患者血清和肽素水平为8.3 ng/ml，中高风险急性肺栓塞患者血清和肽素水平为10.5 ng/ml，差异均有统计学意义（P<0.01）。血清和肽素水平的变化随着肺栓塞的严重程度而增加，这是反映疾病严重程度的重要指标，除此之外还可以评估患者的预后。

6 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）

高Hcy血症是血管疾病的一项危险因素，通过破坏血管内皮细胞、促进血管平滑肌损伤、打破机体凝血和纤溶系统平衡以及脂质代谢异常等机制成为了肺栓塞的危险因素［27-28］。近年来，国内研究表明，Hcy在肺栓塞的病情程度判断及预后中也有指导意义。苏振华［29］的研究结果表明，当急性肺栓塞患者病情恶化时，血清Hcy水平也会发生变化。其变化的程度与肺栓塞的危险分层成正比，说明血清Hcy水平的变化可以对肺栓塞进行病情程度判断。除此之外，研究发现，与非致死性急性肺栓塞患者相比，致死性急性肺栓塞患者血清Hcy水平显著升高（P<0.05）［29］。王利等［30］针对急性肺栓塞患者的血清Hcy水平变化进行了研究，结果发现大面积肺栓塞患者血清Hcy水平高于非大面积肺栓塞患者（P<0.05）；急性肺栓塞死亡患者血清Hcy水平高于非死亡者（P<0.05），差异有统计学意义，该研究表明，随着疾病危险程度增加，血清Hcy水平升高，可为患者的预后评估提供一定的参考价值。

7 问题与展望

临床上常用D-二聚体、BNP、肌钙蛋白等生物指标来诊断肺栓塞及指导分层，但特异性不强，而本文阐述的生物标志物有望指导急性肺栓塞的危险分层并评估预后，具有检测方便，容易获得的优点，应该将两者联合应用并进行分析，发挥最大价值。近年来研究发现许多生物学指标例如缺血修饰白蛋白、microRNA、生长分化因子15和其他因素也有助于肺栓塞的风险分层和预后评估，但临床试验少且不是实验室常规检查项目，且不同的研究数据对各标志物存在一定分歧。在面对客观条件下不能及时做相应检查的重症患者，单一的指标检测在临床上可能会出现偏差，上述指标的联合应用可以帮助医生早期识别患者病情程度，通过专业的治疗方案来提高肺栓塞患者的生存率，并指导患者的预后。