杨 倩，汪小涧

（1国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京100160；2中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京100050）

鞘脂（sphingolipids）是生物膜的重要组成部分，具有两性结构，两端分别是长链脂肪酸和极性醇［1］。在生物体内，鞘脂可通过溶酶体中的神经磷脂酶催化水解生成神经酰胺（ceramide，Cer），然后被神经酰胺水解酶水解生成鞘氨醇（sphingosine，Sph），再 通过 鞘氨 醇激 酶（sphingosine kinase，SphK）磷酸化得到鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine 1-phosphate，S1P）。S1P也可以通过鞘氨醇-1-磷酸磷酸酶转化为Sph，进而在神经酰胺合成酶的作用下重新生成Cer。Cer-Sph-S1P 之间可逆的动态平衡被称为鞘脂-变阻器（sphingolipid-rheostat）。其中，SphK作为催化Sph生成S1P过程中的限速酶，在调控该平衡时起重要作用［2］。研究表明，SphK 抑制剂可以使Cer/Sph 的比例升高以及S1P 含量降低，从而促进肿瘤细胞凋亡，具有良好的药物开发前景［3-6］。

1 SphK1的结构生物学

SphK 分为SphK1 和SphK2 两种亚型，序列高度同源，但是在分布和功能上有一定差异。从器官和组织分布来看，SphK1 在脾和肺中含量较高，SphK2 在心脏和肝中含量较高；从细胞内分布来看，SphK1 主要存在于细胞质，SphK2 主要存在于细胞核。从对Cer-Sph-S1P 平衡的调控作用来看，下调SphK1 的表达时平衡向Cer 方向移动，而下调SphK2 的表达时则会促使平衡向S1P 方向移动［6］。其中，SphK1参与肿瘤发生发展过程的调控作用受到较多关注。

SphK1 的激活会引发一系列信号通路级联传递，涉及PI3K/AKT/GSK3 通路和S1P/S1PR3/Notch等通路［7-8］。SphK1 具有致癌作用，在肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌等多种肿瘤细胞中SphK1 的表达和mRNA 水平明显高于正常细胞［9］。Olivera 等［10］发现，NIH/3T3 成纤维细胞中SphK1 活性提高后S1P 含量随之升高，使得细胞增殖速度明显加快。……