周新源，刘 楠，张 盼，霍美蓉

（中国药科大学药学院药剂系，南京210009）

胰腺癌是高度致死的实体肿瘤，由于早期诊断困难，绝大多数患者确诊时已是晚期［1］，即使小部分确诊为局部可切除的患者，其术后5年存活率也低于20%［2］。纤维结缔组织增生（desmoplasia）是胰腺癌最为主要的病理特征［3］，在肿瘤细胞周围构成了致密的基质物理屏障，严重阻碍化疗药物的递送和免疫细胞浸润［4］，造成肿瘤细胞对化疗、放疗和免疫治疗均具有高度抵抗性。在胰腺癌纤维化进程中，以肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）为主的肿瘤基质扮演着重要角色［5］。胰腺癌细胞通过分泌音猬因子（SHH）、转化生长因子（TGF-β）、血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）［6］激活静息的成纤维细胞大量分化为具有肌成纤维细胞表型的CAFs［7］。激活后的CAFs 大量分泌包括透明质酸、胶原、纤连蛋白和细胞黏合素C 在内的多种ECM（图1）［8］，CAFs 还可以自分泌TGF-β 自我维持病理循环［9］，使得胰腺癌基质纤维化不断地发生，肿瘤基质占肿瘤体积的比例高达90%［10］。高度纤维化的肿瘤基质极大地升高了间质液压，大幅挤压瘤内血管，严重削弱药物和免疫细胞的杀伤效果［11］，使瘤内处于高度乏氧和酸化条件下，瘤内血管新生（angiogenesis）加剧，形成了恶性循环。肿瘤基质内存在多种由CAFs 旁分泌的细胞因子和生长因子，如胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、趋化细胞因子5（CCL5）、白细胞介素8（IL-8），促进胰腺癌细胞耐药［12］、生长、侵袭和转移［13-14］。基质中大量三维网状结构的ECM 不仅是物理屏障……