李 茵，古宏峰，邹 毅，王淑平，徐云根

（中国药科大学药物化学系，南京211198）

在真核生物中，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARPs）以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）为底物，将单个或直链、分支链的ADP-核糖转移到自身或其他靶蛋白上，从而调控各种细胞反应。所有的PARPs共享保守的C 端催化域，N 端基序的差异决定了他们各自独特的生物学功能（图1）［1-2］。迄今已有17 个PARPs 成员被报道，其中16 个具有PARPs催化活性。根据催化功能的不同，PARPs分为多聚-PARPs（PARP1、PARP2、PARP5a、PARP5b），单-ADP 核糖 转 移 酶（MARTs）（PARP3、PARP4、PARP6-PARP12、PARP14-PARP16）［3-4］，以及无 催化活性的PARP（PARP13）［2，5］。其中，MARTs 在细胞增殖、代谢与凋亡、细胞周期调节、蛋白降解、病毒抑制、免疫应答及肿瘤抑制中均发挥着重要作用［6］。根据MARTs 结构域的差异，又可将MARTs分为DNA 依赖型MARTs（PARP3），含有CCCH 锌指结构域的MARTs（PARP7、PARP12），含有Macro结构域的MARTs（PARP9、PARP14、PARP15）及其他类型的MARTs（PARP4、PARP6、PARP8、PARP10、PAPR11、PARP16）［5，7］。

Figure 1 Domains and classification of PARPs family membersCCCH: CCCH domain in PARPs protein; F1, F2, F3, NLS, BRCT, WGR, HPS, SAM, H, Y, E, NES, ZnF, WWE, RRM, Macro, VIT, VWFA, MVP-BD,Myc: they are all regulatory motifs with specific functions in PARPs protein

与PARP1/2 类似，多数MARTs 是肿瘤治疗的潜在靶点。尽管MARTs 的研究尚处于初步阶段，一些PARP（如PARP8）的生理功能未被揭示［8］，但现有的研究表明，MARTs 的表达确实与肿瘤进程密 切 相 关，尤 其 是PARP7、PARP9、PARP10、PARP14 等。经过分析肿瘤基因组图谱（TCGA）中33 种肿瘤的MARTs 表达情况，发现在不同肿瘤中MARTs 表达水平不同，且MARTs 过度表达可能与肿瘤进程相关（图2）。首先，MARTs在多种肿瘤中过度表达，例如PARP14在胰腺癌（PAAD）、胃腺癌（STAD）、多形性胶质母细胞瘤（GBM）等肿瘤细胞中过度表达，它与这些肿瘤发展相关，是这些肿瘤的潜在治疗靶点。其次，相同肿瘤中存在多种MARTs 过度表达。例如，PARP4、PARP7、PARP9、PARP10、PARP12 与PARP14 均在PAAD 中过度表达，它们有望成为这一难治愈肿瘤的潜在治疗靶点，抑制这些MARTs 表达可以抑制肿瘤进展。因此，阐明这些MARTs 与肿瘤的关系及其抑制剂的开发至关重要。……