王 瑞 魏文扬 郑 涛 张天标 吕坤龙 南永浩

1. 郑州大学第一附属医院（河南郑州 450052）；2. 浙江施强制药有限公司医学研发中心（浙江杭州 310053）

前 言

勃起功能障碍(Erectile dysfunction, ED) 是男科门诊最常见的疾病，5 型磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase 5 inhibitors，PDE5i) 作为ED 治疗的首选药物[1]，正在临床上广泛应用。但是，PDE5i 在临床上的治疗有效率为75~80%之间[2]，即使在有效的人群中，仍存在着药物耐受性和一定比例副作用的发生，影响着PDE5i的临床应用[3]。然而，中医认为ED 的本质是血瘀，故而活血化瘀可作为其标本兼治的方法[4,5]。鉴于此，探讨PDE5i 与活血化瘀中药联用成为临床上提高ED 治疗效果的重要措施，郑州大学第一附属医院男科自2019年6 月采用PDE5i 联合山海丹颗粒治疗ED 取得了不错的效果，现报告如下。

资料与方法

一、研究对象

（一）一般资料

选取2019 年6 月至2021 年6 月，在郑州大学第一附属医院男科就诊的213 例血管性ED 患者为研究对象，年龄20 岁~60 岁，平均(31.65±5.41) 岁。

（二）入选标准

根据《勃起功能障碍的诊治进展与共识》[6]选择：①阴茎多普勒超声检查中阴茎海绵体血管收缩期峰值流速(Peak systolic velocity, PSV)＜50 cm/s 或舒张末期流速(End diastolic velocity, EDV)＞3 cm/s 或阻力指数(Resistance index, RI)＜1；②符合勃起功能障碍的诊断标准；③20≤年龄≤60 岁的男性，具备同居条件，性欲正常；④IIEF-5≤21 分；⑤病程≥12 周；⑥受试者已知情同意。

（三）排除标准

①对本次研究用药过敏者；②合并严重心、脑血管疾病，肝、肾功能不全、造血系统疾病，神经病患者；③配偶有全身严重器质性疾病患者，影响受试者性交；④6 月内有盆腔手术史者；⑤服药期间或停药3 月后准备生育者；⑥试验前3 月参加过其他临床研究者。对于以上6 项排除标准，只要有1 项满足即为符合排除标准，需要排除。

（四）剔除标准

①患者虽已纳入本研究，但并未按照既定试验方案接受治疗以及相关检查者； ②使用任何对本试验有治疗作用的药物及相关治疗方法。对于以上2项剔除标准，只要有1 项满足即为符合剔除标准，需要剔除。

二、研究方法

（一） 治疗方法

本研究将纳入的213 例血管性ED 患者随机分为2 组，对照组80 例，口服他达拉非(希爱力；美国礼来公司；5 mg×14 片)，每次5 mg，每日一次，四周为一个疗程； 观察组133 例，患者在此基础上加服山海丹颗粒（国药准字号：Z20153023； 浙江施强制药有限公司；10 g×12 袋），每次1 袋（10 g），每日三次，四周为一个疗程。

连续规律服用3 月，同时对患者进行口头健康教育并发放健康手册，告知其戒烟、戒酒，生活作息规律，控制体重，规律运动锻炼等注意事项。

（二）观察指标

所有入选对象分别在治疗前、后检测以下指标：①IIEF-5 评分 (勃起功能完全恢复： 用药后总分≥22分；显效：总分提高≥5 分；有效：总分提高为2~4 分；无效：总分提高≤1 分）。②勃起硬度评分(Erection hardness score, EHS)。③阴茎海绵体血流动力学参数(PSV、EDV、RI)。④每周晨勃频率。⑤每次性交持续时间。期间每月随访1 次，随访内容为服药期间有无不良反应、服药是否规律、性生活改善情况等。

三、统计学方法

所有纳入研究数据均采用SPSS 22.0 统计软件进行分析，其中，计量资料以(X±S) 表示，采用t检验；计数资料以率(%) 表示，采用Chi-square 检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、主要疗效IIEF-5 评分改善情况

由表1 可见，治疗前，两组患者的IIEF-5 评分无显著性差异(P＞0.05)，经过连续3 月治疗后，两组患者的IIEF-5 评分均有明显提高(P＜0.05)；且观察组患者的IIEF-5 评分改善效果更显著，与对照组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。对照组的总有效率为67.58%，而观察组的总有效率达到了80.81%。

表1 治疗前后两组患者的IIEF-5 评分改善结果

二、临床症状改善情况

与治疗前相比，两组患者的晨勃频率、EHS 以及每次性交时间均被显著提高(P＜0.05)；且联合山海丹颗粒后，观察组患者的晨勃频率及每次性交时间的改善效果更加明显，与对照组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，详见表2。

表2 治疗前后两组患者的临床症状改善结果

三、阴茎海绵体血流参数改善情况

治疗前，两组患者的阴茎海绵体血流参数(PSV、EDV、RI) 无显著性差异(P＞0.05)，治疗后，两组患者的PSV值显著上升(P＜0.05)，EDV 值显著下降(P＜0.05)，RI 值有上调趋势，但不明显；相比于对照组，观察组患者的PSV 值的改善效果更加显著，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

四、随访与不良反应

213 例患者中，遵嘱服用药品并完成随访的有205例，其中对照组脱落5 例(脱落率为6.25%)，观察组脱落3 例(脱落率为2.26%)。服药期间，除少数患者出现口干舌燥感之外 (建议多饮水量后好转，未予特殊处理)，其余患者均未出现全身不良反应。

表3 治疗前后两组患者的阴茎海绵体血流参数改善结果

讨 论

现代医学认为，ED 本质上是一系列神经血管活动的失调所致，阴茎勃起需要副交感神经兴奋释放一氧化氮(NO)，随后阴茎海绵体窦扩张、血流增加，最后海绵体充血膨胀[7]，故动脉粥样硬化、高脂血症等血管性疾病常常会损伤血管内皮细胞功能，导致NO 释放减少，引起ED 的发生[8]。近年来，随着生活质量的提高以及生活方式的改变，高脂饮食及运动减少导致越来越多的人患有血脂异常等心血管疾病，严重增加了男性ED 的发生率。同时，中医也认为勃起功能障碍属于肾虚为本，血瘀为主，临床治疗其应当以补肾活血化瘀，通经活络为第一要则[5,9]。

临床研究证实，他达拉非作为PDE5i 之一，其每日小剂量规律服用的方案能有效改善血管内皮功能，增加阴茎海绵体血流，进而提高ED 患者的勃起功能评分及硬度，从而改善临床症状等[10,11]。本研究结果显示，他达拉非5mg 每天规律服用可显著提高患者IIEF-5 评分，晨勃频率、勃起硬度以及每次性交时间，同时，患者的阴茎海绵体血流参数(PSV、EDV) 也得到显著调节，与前期研究结果相一致。但是，由于血糖、血脂异常等导致ED 患者阴茎内皮损伤严重，大量内皮细胞因氧化应激损伤或者动脉粥样硬化而凋亡，一氧化氮合酶(NOS) 严重缺乏[12]。研究表明，NOS 作为NO 合成的重要催化酶[13]，存在神经型NOS (nNOS)、内皮型NOS(eNOS)和诱导型NOS (iNOS)三种亚型，其中nNOS 主要位于神经细胞内，分布于支配阴茎盆腔和海绵体神经及其分支上；eNOS 主要存在于内皮细胞中，分布于阴茎中动脉、海绵体内皮细胞及平滑肌上；iNOS 主要于单核细胞中存在，一般在正常情况下很少表达，核心作用于免疫系统[14,15]。因而NOS 在NO 的合成、阴茎勃起的神经内分泌调控中起决定性作用。因此，往往血糖及血脂异常的ED 患者对PDE5i 药效不敏感，治疗效果欠佳[16]。此外，既往的临床用药观察反馈长时间使用PDE5i 也会产生一定的耐药性[3]。因此，活血化瘀法治疗ED 正越来越受到男科临床医生的重视，且红花、丹参、三七、川芎等活血化瘀药物在男科领域的应用已被大量文献报道，表明以上这些活血化瘀药物均具有扩张动脉血管、舒解平滑肌痉挛、抗血小板聚集、降低血黏稠度等作用，能够很好地促进阴茎勃起[17-21]。

山海丹颗粒为已在临床应用多年的活血化瘀类中成药，其16 味组方中，丹参、红花、三七、山羊血可活血化瘀；人参、黄芪可益气养血；川芎、香附可行气解郁；葛根、佛手可宣通脉络，对于胸痹、血瘀证均有突出疗效[22,23]。本研究结果显示，观察组ED 患者的IIEF-5 评分，晨勃频率、勃起硬度、每次性交时间以及阴茎海绵体血流参数改善比对照组更加显著，可能是因为他达拉非联合山海丹颗粒后具有协同增效作用。一方面，现代药理研究表明，山海丹颗粒具有调节血脂、降低血液黏稠度、扩血管、改善血液微循环、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血等作用[24]，可以进一步改善阴茎海绵体内的微循环，进而更好地改善ED 患者阴茎海绵体的血流速度，也可以增加海绵体内的氧含量，达到改善血管内皮细胞功能的作用。另一方面，研究表明，nNOS 和eNOS通过活化内皮细胞与神经细胞维持体内血压和血流量，进而启动和维持阴茎勃起[14]，而山海丹颗粒具有促进大鼠阴茎组织中nNOS 和eNOS 活性的作用[25]，PDE5i 仅对eNOS 活性有促进作用[2]，二者联合治疗则增加了nNOS 的作用，也就是增加了阴茎的神经敏感性，同时降低了药物耐受性发生的概率。其次，有研究发现，在大鼠阴茎海绵体组织中，雄激素能够通过增加相关蛋白的含量，磷酸化eNOS 后再激活eNOS，来促进内源性NO 的生成和释放，进而促进大鼠阴茎海绵体的勃起[15]，而山海丹颗粒中具有补气作用的人参、黄芪和何首乌等均有提高雄激素的作用[26-28]。同时，山海丹颗粒组方中人参、灵芝、黄芪等药材具有免疫调节作用，可增加患者的的体质，有助于增加药物的有效率，减少副作用的发生率[29-31]。除此之外，山海丹颗粒之所以能够较精准地到达患者阴茎部位并与PDE5i 协同起效，与PDE5i 在ED 的治疗中只作用于阴茎局部而发挥引经的作用密切相关。中医药理论认为引经药能够起到一种带领和引导的作用，将其他药物引入某些部位或区域，从而起到直达病所的效果[32]。山海丹颗粒可能就是在PDE5i 的引导下进入阴茎，使靶向部位的药物浓度增加而表现出比单用PDE5i 更显著的疗效。

综上所述，PED5i 联合山海丹颗粒后对于血管性ED 具有显著的治疗作用，且相比于单用PED5i 更加显著，推荐临床使用。PED5i 联合山海丹颗粒可以显著改善血管性ED 患者的晨勃频率、勃起硬度以及每次性交时间，这其中的机制与山海丹颗粒能够通过调节血脂、扩血管、抗动脉粥样硬化等来改善阴茎海绵体血管血流，以及通过调节NOS 的表达来改善阴茎海绵体血管内皮细胞功能及神经敏感性具有密切关系。