徐京杭，徐小元，于岩岩

北京大学第一医院 感染疾病科，北京 100034

我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[1]和美国肝病学会相关指南[2]中将慢性HBV感染分为4个期：免疫耐受期、免疫清除期(HBeAg阳性免疫活动期)、免疫控制期(非活动期)和再活动期(HBeAg阴性免疫活动期)，临床上多见未被上述4期包含者(即分期不确定者)，其病情进展风险存在，亟需临床关注。

1 不确定期慢性HBV感染的定义

对未治疗的HBV感染者随访1年，其ALT、HBV DNA、HBV血清标志物和肝脏病理模式不同于4个传统分期时，即为不确定期慢性HBV感染。以免疫耐受期为例：目前标准均明确规定HBV DNA的下限值(我国2×107IU/mL，美国1×106IU/mL)，但当HBV DNA不达标而其他均符合分期标准时，即处于不确定期。以免疫清除期为例：美国标准为ALT×2 倍正常值上限(ULN)，HBV DNA>2×104IU/mL，但当ALT或HBV DNA不达标而其他均符合分期标准时，即处于不确定期。免疫控制期(非活动期)和再活动期(HBeAg阴性免疫活动期)中也有类似不确定期患者。

2 不确定期慢性HBV感染的流行情况和病情进展风险

国内外数据显示，不确定期慢性HBV感染约占慢性HBV感染的30%～40%，其病情进展风险明显高于非活动期患者。

美国和中国台湾的回顾性队列研究[3]显示，3366例非肝硬化未治疗慢性HBV感染者(平均45.6岁，男性68.7%，HBeAg阳性15.2%)，平均随访(12.5±6.0)年，除ALT的ULN(男35 U/L，女25 U/L)不同外，其余按美国标准[2]进行分期：基线时38.7%(1303例)处于不确定期，随访10年时其中686例(52.7%)维持不确定期，283例(21.7%)转为免疫活动期。随访10年基线为不确定期者的肝细胞癌(HCC)累积发生率为2.7%，显著高于基线为非活动期者(0.6%)(P=0.000 1)。随访10年中维持不确定期者的10年累积HCC发生率为4.6%，显著高于维持非活动期者(0.5%)(P<0.000 1)，调整后风险比(HR)为14.1(P=0.03)。另一项美国多中心研究[4]纳入1598例HBV感染者(基线时≥45岁者占67%，男性占51%，部分行肝活检)，中位随访6.3年，886例(55%)处于不确定期。不确定期慢性HBV感染者肝硬化患病率9%(79/886)，是非活动期[3%(3/112)]的3倍。我国一项纳入4759例慢性HBV感染者(男性58.9%，HBeAg阳性30.7%)的研究[5]显示，按照美国标准[2](未行肝病理学检查)分期，1322例(27.8%)为不确定期，且不确定期慢性HBV感染者中33.3%进展为肝纤维化，25.8%进展为肝硬化。

此外，还需要关注的是，当ALT的ULN不同时，分期数据也有不同。一……