刘红娜,陈云爽

造影剂肾病(contrast-induced nephropathy， CIN)指在排除其他原因所造成肾脏损伤以后，使用造影剂后24～48 h血肌酐水平升高≥44.2 μmol/L或较基础值增加25%[1-2]，是造影剂使用中最严重并发症之一，对肾脏损伤仅次于肾脏缺血和肾毒性药物，为院内急性肾损伤第3位原因[3]。CIN不但发病率高，病死率高，而且不被广泛认知。尽管水化治疗在一定程度上可预防CIN发生，但CIN一旦发病，后果较严重，不仅延长住院时间、增加住院费用，还可升高死亡风险[4]。到目前为止，造影剂所致肾损伤尚无有效治疗手段，故成为医学工作者关注的热点。

1 流行病学特点

由于研究人群的差异，不同研究CIN发病率变异较大，在没有基础疾病的普通人群中CIN的发病率为0.6%～2.3%，而在存在慢性基础病的高危人群中CIN的发病率可超过20%[5]。

2 危险因素

CIN的危险因素分为内源性和外源性，其中最重要的是基础肾功能受损、糖尿病和造影剂种类和剂量[5]，并还受年龄、容量状态、心功能状态和肾毒性药物应用等因素影响。

2.1基础肾功能受损 应用造影剂前基础肾功能受损是CIN重要危险因素[5]。慢性肾功能不全患者CIN发生风险显著增加，尤其是在肾小球滤过率(GFR)<60 ml/min·1.73 m2时尤为明显。

2.2糖尿病 合并糖尿病的慢性肾脏病患者CIN发病风险增加。因糖尿病肾小球硬化，致肾缺血，特别是晚期糖尿病血管硬化尤为严重，易造成CIN[6]。

2.3高龄 高龄是CIN的独立危险因素，原因在于老年人的肾脏体积逐渐减小和血流量逐渐减少，而且通常同时合并有多种动脉硬化性相关疾病，可造成肾血流量减少，GFR下降，肾脏储备能力减低，最终造成高龄患者CIN发病率明显高于年轻人。据统计，年龄超过55岁患者发生CIN的危险性较年龄低于55岁患者高19倍[7]。

2.4造影剂种类和剂量 自1924年美国首次应用50%碘化钠成功进行股动脉造影以来，造影剂产品不断更新换代。发展类别从离子型、非离子型至高渗、次高渗及等渗，应用范围不但包括诊断领域，而且正在逐步向治疗领域发展。造影剂的使用在提高诊疗水平的同时，不良反应也影响着患者的预后，增加医疗费用。目前，高渗性造影剂在临床中应用较少，逐渐被次高渗性造影剂和等渗性造影剂所取代。通常认为，造影剂的安全性为等渗>次高渗>高渗。但临床上对于等渗性造影剂和次高渗性造影剂的肾毒性存在不同意见，二者安全性仍无确论。有研究报道，采用渗透浓度为770 mmol/kg的碘普罗胺和渗透浓度为290 mmol/kg的碘克沙醇所致CIN发生率分别为23.29%和24.66%，二者比较差异无统计学意义，提示次高渗性造影剂和等渗性造影剂造成的肾损伤无差别[8]。另外，造影剂使用与CIN发生率存在剂量相关性，造影剂用量每增加100 ml，CIN风险约增加12.28%[9]。但CIN的发生与造影剂的剂量并非存在线性关系，其阈值计算公式为Vmax(ml)=体重(kg)×5/血肌酐(mg/dl)[10]；超过剂量阈值后CIN发生率显著增加。

2.5其他因素 合并有心血管疾病患者CIN发病率更高[11]。此外，肾毒性药物如利尿剂和氨基糖苷类药物的应用亦可加速CIN的发生。

3 发病机制

CIN的具体发病机制目前尚不清楚，比较公认的有血流动力学改变、肾小管细胞毒性和氧化应激作用等。

3.1血流动力学改变 造影剂一方面可引起肾脏血管收缩，肾脏血流量减少，造成肾髓质低灌注；同时增加外髓部钠离子转运负荷，增加髓质小管细胞需氧量，造成细胞缺血和缺氧。

3.2肾小管细胞毒性 造影剂一方面可减少肾脏血流量，导致组织缺氧，肾脏可通过分泌多种活性物质造成肾小管细胞代谢紊乱、肾小管细胞坏死[12]。另一方面还能增加近曲小管细胞内钠离子浓度，减少细胞内钾离子和腺嘌呤核苷酸浓度直接造成肾小管损伤；细胞内环境改变，也加重了肾髓质缺氧并形成恶性循环。此外，造影剂还可通过Caspase途径诱导细胞凋亡，破坏细胞骨架，从而引起细胞死亡。

3.3氧化应激作用 造影剂可造成肾髓质氧供应失衡，诱导氧自由基产生，使得氧自由基水平升高，肾皮质内超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶的活性降低，抑制肾脏血管舒张，造成肾缺血性损伤和免疫性损伤。

4 CIN风险评分

Mehran评分是2004年基于美国经皮冠状动脉介入治疗5571例的数据建立的CIN风险预测评分，是临床上使用最广泛的评分模型。该评分计分方法为低血压、行主动脉内球囊反搏术(IABP)、心力衰竭各计5分，年龄>75岁计4分，贫血、糖尿病各计3分，每用100 ml造影剂记1分;GFR在40～60、20～40、<20 ml/min·1.73 m2分别计2、4和6分。计算8个变量的总分，根据总分分为4个CIN风险等级:低危(<5分)、中等(5～10分)、高危(10～16分)和极高危(≥16分)[13-14]。尹文俊等[15]对3614例行冠状动脉造影及介入治疗发生CIN 213例进行分析发现，按照诊断标准血清肌酐较基础值升高≥44.2 μmol/L，Mehran评分可以比较准确地预测CIN;按照诊断标准血清肌酐较基础值升高≥25.0%，Mehran评分不能很好地预测CIN，需要更大的队列研究进一步验证。

5 预防措施

5.1合理使用造影剂

5.1.1使用剂量:根据肾功能状态来确定造影剂剂量的阈值，尽可能减少造影剂剂量。有一项纳入10个研究79 694例的meta分析结果显示，采用持续泵入造影剂较人工注射造影剂进行血管造影可减少造影剂剂量45 ml，使CIN的发病率降低15%，其OR为0.85，95%CI为0.78,0.93(P<0.01)[16]。

5.1.2注射途径:尽管2011年欧洲泌尿生殖放射学会造影剂安全委员会(CMSC)指南指出经静脉注射造影剂CIN的发病率明显低于经动脉注射造影剂患者。但是，近期有研究显示不同注射途径对CIN发病率的影响差别不大，一项170例1年内行动脉注射造影剂和静脉注射造影剂的研究表明，经动脉注射患者和经静脉注射患者的CIN发病率相近[17]。提示注射途径可能不是影响CIN发病率的主要因素。

5.2容量扩张 水化作用是CIN预防的基石，多个指南均有推荐。水化治疗不仅增加尿量促进造影剂排泄，还可抑制肾素血管紧张素系统活化，减少抗利尿激素产生，缩短肾小管上皮细胞暴露于造影剂的时间。因此，水化治疗被认为是CIN标准预防措施，且因其经济、有效和安全被广泛应用于临床[18-19]，但水化治疗最佳剂量、补水方式和途径、治疗时间仍存在争议[20-23]。有研究显示，实施急诊经皮冠状动脉介入治疗术后6 h强化口服水化剂量(每小时3 ml/kg)在降低患者CIN发病率方面优于常规口服水化剂量(每小时1 ml/kg)[24]。

碳酸氢钠水化可有效预防CIN的发生。有学者进行meta分析结果显示采用碳酸氢钠水化可预防CIN的发生，显著优于0.9%氯化钠注射液[25]。但也有临床试验和meta分析结果认为碳酸氢钠水化预防CIN并不优于0.9%氯化钠注射液[26-27]。因此，碳酸氢钠水化在预防CIN中的作用尚需要更多的高质量随机对照研究来证实。

5.3他汀类药物 他汀类药物在发挥调脂作用的同时具有抗炎和抗氧化的作用，近年来他汀类药物对CIN的防治成为热点。越来越多的研究结果显示他汀类药物可降低CIN的发病风险，作用机制可能与改善内皮功能、稳定一氧化氮生成、减少炎症、减弱氧化应激和降低血小板黏附有关。冠状动脉介入术后水化治疗的基础上高剂量口服阿托伐他汀80 mg较20 mg更有利于保护肾功能[28]。但也有临床研究发现，对于合并慢性肾功能不全的患者，他汀类药物对预防CIN并未表现出良好的效果。因此，还需进一步的研究来证实在预防CIN中他汀类药物是否有效。

5.4血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB) ACEI或ARB对CIN的影响目前尚无一致意见。有学者认为ACEI或ARB可降低CIN的发生，另有学者认为ACEI或ARB增加了CIN的风险，还有学者认为ACEI或ARB对于CIN的发生没有影响[29]。韩若冰等[30]对1989年1月—2016年3月发表的相关临床随机对照试验进行筛选，最终纳入12项临床随机对照试验的meta分析结果显示，研究对象共计1963例(试验组1007例，对照组956例)，CIN发病率试验组(4.93%)低于对照组(7.78%)(OR为0.61，95%CI为0.41,0.89，P=0.01)，与对照组相比ACEI或ARB的应用提高了GFR,但造影前后血肌酐水平变化及血清尿素变化差异无统计学意义。说明ACEI或ARB的应用可降低CIN发病率，提高GFR，提示该类药物使用对于接受造影患者的肾脏有保护作用。

5.5抗氧化剂 有研究显示抗氧化剂乙酰半胱氨酸能够预防CIN的发生[31-32]，但也有研究发现N-乙酰半胱氨酸及抗坏血酸的使用对CIN的发生无预防作用[33]。因此，抗氧化剂能否预防CIN尚需进一步研究。

5.6血液滤过透析 尽管血液滤过透析能够清除血液中存在的造影剂，但并无研究证实应用血液滤过透析能否降低CIN的发病率，且血液滤过透析是侵入性操作，仅适用于高危人群。

5.7其他措施 前列地尔可抑制血小板聚集，促进血液流动，舒张血管，增加肾血流量。有研究报道对合并有糖尿病的冠心病患者在介入治疗时给予前列地尔可有效预防CIN的发生[34]。有meta分析结果显示，丹参多酚酸盐对CIN具有较好的预防作用，可改善患者术后肾功能状态，有效降低冠状动脉介入治疗术后患者CIN发病率，同时降低出院1个月后不良终点事件的发生率[35]。参芎葡萄糖注射液联合水化治疗亦能很好地减少CIN的发生[36]。有meta分析已证实曲美他嗪可预防肾功能不全患者CIN的发生[37]。5型磷酸二酯酶抑制剂可通过释放一氧化氮来舒张血管增加肾血流灌注，在一定程度上可预防CIN的发生。尽管有动物实验显示该药(5型磷酸二酯酶抑制剂)有肾保护作用[38]，但同样的结果并未在人类研究中得到证实。此外，内皮素拮抗剂、茶碱和小剂量多巴胺等能够扩张肾血管、抑制血管收缩等[39]，但对预防CIN的作用有待证实。

总之，CIN是引起院内急性肾损伤的第3大原因，与不良预后密切相关。目前其确切发病机制尚不清楚，除了用氯化钠或碳酸氢钠扩张细胞外容量外，仍然没有一种被普遍接受的用来预防CIN的方法。因此，需要尽早进行风险评估、识别高危人群、筛查并积极干预危险因素、及时采取有效预防措施，从而降低CIN发病风险、改善不良预后。