徐敏，叶民

1997年日本学者Kuro-O等[1]在进行自发型高血压的相关性研究时偶然发现一种新型基因，经过一系列的实验证实其与衰老有关，缺失这种基因的小鼠会出现寿命缩短、动脉硬化、皮肤肌肉萎缩、认知障碍、运动神经元受损等症状。之后Kuro-O等[1]便采用古希腊神话中纺织生命之线的女神名字——Klotho(Kl)命名此基因。

小鼠的Kl基因转录产物约5.2 kb，长度与人类相似。Kl根据选择性剪切产物转录为跨膜型和分泌型Kl蛋白，其中分泌型的表达量明显高于跨膜型。跨膜型Kl蛋白全长有1 024个氨基酸残基，包含N末端信号序列、胞外区域、单跨膜螺旋区域和短胞内区域。胞外区域又分为重复序列Kl1和Kl2。而分泌型Kl蛋白无Kl2、跨膜区域和细胞内区域，仅编码Kl基因N末端一半的区域，约550个氨基酸。

Kl蛋白具有多种生物学活性，一方面跨膜型Kl蛋白可与成纤维细胞生长因子受体(FGFR)作为FGF23的共受体，介导FGF23的生物学活性[2];另一方面分泌型Kl蛋白有抵抗氧化应激、抑制细胞炎症和凋亡[3-6]、促进血管发生[7-8]等作用。近来研究[9]发现，Kl基因的一种功能性单倍型(Kl-VS)，能改变细胞Kl蛋白的分泌及功能，它由两个非同义变异体rs9536314(R352V)和rs9527025(C370S)组成，Kl-VS杂合子(Kl-VSHET+)与血清Kl水平升高相关，而Kl-VS纯合子则与Kl血清水平降低相关。

以往研究[1]认为Kl基因在肾脏远曲小管和大脑脉络丛中的表达最高，其次是脑、甲状旁腺、胰腺、卵巢、睾丸等，最近的研究[10]发现，Kl基因敲除小鼠的神经变性程度会明显增加，主要包括胆碱能功能改变、多巴胺能神经元和海马神经元减少、浦肯野细胞减少以及氧化应激升高等。……