韩琼，吴斌

(1.四川天府新区人民医院外三科，成都 610213； 2.西南医科大学附属医院乳腺外科，四川 泸州 646000)

乳腺恶性乳头状肿瘤包括浸润性乳头状癌、导管内乳头状癌、包裹性乳头状癌和实性乳头状癌。包裹性乳头状癌伴浸润、实性乳头状癌伴浸润均不归类于浸润性乳头状癌。因既往浸润性乳头状癌的定义不明确，鲜有关于该病的研究，故缺乏特征描述和总体预后情况。浸润性乳头状癌在镜下见乳头状的浸润性成分是由紧密排列在纤细的纤维血管轴心上的恶性上皮细胞形成，2012年世界卫生组织明确定义该肿瘤为浸润性成分主要呈现乳头状形态(>90%)的浸润性腺癌[1]。

监测、流行病学和结果项目(Surveillance,Epidemiology,and End Results Program，SEER)数据库是美国权威登记的恶性肿瘤数据，包含美国34.6%左右的人口。该数据库纳入至少18个州县多中心医疗机构的数百万恶性肿瘤患者的人口基本特征、随访、病理诊断、手术和放化疗等信息，可避免单个机构和患病人群的选择偏倚。基于不同研究或试验，全球已建立多个不同的乳腺癌相关风险评估模型，为临床医师评估乳腺癌病情和诊断治疗提供了可视化的依据，提高了对疾病危险因素的认识和防治意识[2]。因乳腺恶性肿瘤中未手术者多是因自身情况不被医师推荐，非手术治疗对恶性肿瘤患者生存分析有较大影响，故本研究回顾分析可手术的乳腺浸润性乳头状癌的临床病理特征及预后影响因素，基于Cox回归模型建立可视化的Nomogram图，为临床医师判断该病的预后提供参考。

1 资料与方法

1.1数据来源 获取2019年4月最新发布SEER数据库中2018年11月提交的数据资料。提取1990—2016年诊断为乳腺浸润性乳头状癌的女性病例(ICD-O编码为8503/3)。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①镜下确诊病理诊断为浸润性乳头状癌；②仅患1种恶性肿瘤。排除标准：①随访、手术、分级、T分期、N分期、M分期、雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)资料不全者；②仅临床诊断、影像诊断或尸检病例；③未接受手术治疗者。

1.3随访情况 随访截止时间为2016年12月31日，随访时间为0～322个月，中位随访时间110个月。

1.4统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验；Cox比例风险模型单因素分析影响生存预后的因素，将P<0.10 的影响因素纳入Cox多因素分析以探究肿瘤生存预后的独立影响因素。应用R i386 3.6.0软件对研究数据进行预后风险评分，将其分为高、低风险组，基于评分结果应用GraphPad Prism 8.0软件分析不同治疗方案的预后。采用R i386 3.6.0软件包将研究数据电脑随机分为建模组、验证组，在建模组数据中基于多因素的Cox比例风险回归模型绘制列线图，应用验证组数据评估一致性指数(C指数)、受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)和校准图。所有检验取双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1纳入资料的情况 根据纳入和排除标准共纳入1 390例术后乳腺浸润性乳头状癌患者，年龄23～97岁，中位年龄66岁。应用R软件将纳入本研究病例的生存预后进行风险评估，低风险组704例，中位随访时间76个月；高风险组686例，中位随访时间62个月。

低风险组中单纯手术治疗146例，存活130例，死亡16例；手术联合放疗301例，存活264例，死亡37例；手术联合化疗86例，存活77例，死亡9例；手术联合放化疗171例，存活146例，死亡25例。低风险组不同治疗方式的生存曲线比较差异无统计学意义(P=0.410)，见图1a。高风险组中单纯手术治疗418例，存活218例，死亡200例；手术联合放疗155例，存活113例，死亡42例；手术联合化疗55例，存活39例，死亡16例；手术联合放化疗58例，存活39例，死亡19例。高风险组不同治疗方式的生存曲线比较差异有统计学意义(P=0.001)，且接受手术联合放疗的生存趋势稍高于单纯手术治疗，见图1b。

2.2建模组和验证组的临床病理特征分布 采用R软件将研究数据随机分为建模组(974例)和验证组(416例)，所有病例均接受手术治疗。建模组1、3、5年总体生存率分别为97.7%、91.5%、84.2%，验证组1、3、5年总体生存率分别为98.1%、93.3%、86.4%。两组婚姻状态、年龄、种族、肿瘤偏侧、分化程度、N分期、M分期、手术方式、放疗、化疗、ER、PR方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组T分期分布比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

图1 低风险组(1a)和高风险组(1b)乳腺浸润性乳头状癌患者的生存曲线

表1 两组乳腺浸润性乳头状癌患者临床病理特征比较 [例(%)]

续表1

2.3建模组生存预后的影响因素 Cox比例回归模型的单因素分析结果显示，肿瘤偏侧、分化程度、M分期、ER、PR不能显著影响生存状态；将单因素分析中P<0.10的因素(年龄、婚姻状态、种族、T分期、N分期、手术、放疗、化疗)纳入Cox比例回归模型的多因素分析，结果显示，单身、年龄>60岁、T2分期、N3分期是影响生存的危险因素(P<0.01)，而其他种族、放疗是影响生存的保护因素(P<0.01)。见表2。

2.4基于建模组的独立影响因素建立预后模型 将多因素分析有统计学意义的指标纳入Cox比例风险回归模型并建立Nomogram预后模型，见图2。评估列线图预后模型的临床效能发现，C指数为0.736，预测3、5年的生存率的ROC曲线下面积分别为0.716、0.728。

2.5验证组数据评价模型效能 应用上述Nomogram列线图，评估验证组数据的C指数为0.746，预测3、5年生存率的ROC曲线下面积分别为0.745、0.713。3年、5年的校准图与建模组有较好的一致性，见图3。

表2 建模组数据Cox比例风险回归模型分析

图2 基于建模组数据建立的列线图

图3 建模组3年(3a)、5年(3b)和验证组3年(3c)、5年(3d)预测生存情况与实际生存情况的校准图

3 讨 论

浸润性乳头状癌发病率较低，不足新发乳腺恶性肿瘤的1.5%[3]。既往缺乏浸润性乳头状癌的定义，且临床描述该病临床病理特征和预后分析的研究较少。不同风险患者的治疗方式和预后不同，既要积极治疗浸润性乳头状癌，又要避免过度治疗给患者带来的不良影响，故进一步探究浸润性乳头状癌的临床病理特征和预后情况具有重要的临床意义。

本研究描述了婚姻状态对乳腺浸润性乳头状癌患者总生存期的影响，单身状态(包括未婚、离异、丧偶、寡居)女性乳腺癌预后较非单身状态差(P<0.01)。其原因考虑不同婚姻状态的女性在恶性肿瘤的筛查频率、生活质量、抑郁、焦虑、治疗积极性、治疗选择等方面存在差异并显著影响生存预后[4-7]。家庭、社会、团体对这类女性群体可能需要更多关怀，增加筛查频率或提供支持均可能影响患者预后。有学者发现黑种人Luminal A型、三阴性、转移性等乳腺癌的发病率和死亡率均高于其他种族[8-10]，但本研究分析黑人与白人比较差异无统计学意义，其他种族的死亡风险更低。基于不同研究结果推测不同种族携带差异表达基因，可能需要进一步分析基因表达以验证这一推测。有研究发现，青年女性乳腺癌的预后较老年患者差[11-12]。而Chen等[13]发现年龄≥60岁是乳腺癌患者预后不良的独立预测因子，本研究结果与上述结论相似。老年患者免疫功能相对年轻人差或伴发多种基础疾病，可能是浸润性乳头状癌高发的原因，故需要重点监测这部分人群以期早发现、早治疗，从而改善患者预后。

Vani等[14]认为浸润性乳头状癌的预后较好，应避免过度治疗；而Zheng等[15]研究发现，浸润性乳头状癌与浸润性导管癌的预后比较差异无统计学意义。还有研究报道，单纯内分泌治疗浸润性乳头状癌可获得完全性病理缓解[16]，局限性病灶在自然病程的情况下可有长达10年的无病进展期[17]。本研究未比较乳腺浸润性乳头状癌与其他类型乳腺恶性肿瘤的预后情况，但从临床特征分析，远处转移患者占0.7%(10/1 390)，2例分别于随访的14、30个月死亡，初诊转移病例最长随访150个月仍存活，可能是由于治疗有效或病情进展较慢、预后较好。提示患者即使发生远处转移也有治疗和随访的必要。考虑该病多发生于老年女性，化疗并无明显生存获益。多种化学药物联合治疗或序贯治疗均可能引起肝功能损伤、消化道损伤、白细胞降低等[18]，但目前暂缺少化疗的依据，需要针对该类型病例进行更多前瞻性研究。

有回顾性研究分析了99例乳腺乳头状癌患者的临床资料，发现约2.7%(1/99)的患者发生腋窝淋巴结转移，因此不建议评估前哨淋巴结转移情况，但该研究未考虑不同亚型的乳头状癌(如浸润性、包裹性乳头状癌)的差异[19]。此外，临床中也可能存在侵袭性乳头状癌合并浸润性导管癌的情况[20]。本研究中，N3期患者预后较N0期患者差(P<0.01),因此评估前哨淋巴结状态在浸润性乳头状癌中仍十分必要。耿姗姗等[21]分析72例乳腺浸润性乳头状癌患者的预后发现仅与治疗方式有关，且多种治疗方式联合应用优于单纯手术治疗。本研究进一步以风险评分分组的结果显示，低风险组浸润性乳头状癌不同治疗方法的生存曲线比较差异无统计学意义，而手术联合放疗在高风险组中获益更大。考虑不同术式对预后的影响差异无统计学意义，可根据患者病情、手术并发症风险和手术意愿实施个体化手术方案。对于高风险患者，手术联合放疗优于单纯手术。故良好的预后模型对评估疾病风险及指导临床治疗具有一定作用。

本研究通过大样本建立乳腺浸润性乳头状癌的预后模型，充分考虑到临床医师在实践中相对容易纳入患者的婚姻状态、年龄、分化程度、分期等信息，可以直观地了解患者3年、5年总生存预后情况。然而，本研究仍存在一定的局限性，如SEER数据库未记录复发情况和放化疗的不良反应等，需要更多的研究以了解患者生存治疗等情况；此外，作为大样本回顾性研究可能存在一定的选择偏倚。

综上所述，婚姻状态、年龄、种族、T分期、N分期、放疗是影响乳腺浸润性乳头状癌患者预后的独立因素，对于不同生存风险的患者可采取不同的治疗方案。基于独立因素建立的预后模型具有良好的实用性和预测能力，该模型对指导临床医师治疗、监测浸润性乳头状癌和判断生存预后有一定参考作用。