李树明，郭韧，陈平，杜伟帅，闫明哲，程五中

(首都医科大学附属北京中医医院 a.疼痛科,b.推拿科，北京 100010)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是老年人最常见的一种退行性疾病，以关节痛、关节强直和功能障碍为特征，是影响老年人生活质量的主要疾病之一。有研究表明，KOA在65岁以上人群中的发病率超过60%，而在75岁以上人群中甚至高达85%[1]。另一项流行病学研究表明，我国有8.1%的中老年人患有症状性KOA，且发病率随年龄增长而升高[2]。随着我国人口老龄化的加剧，KOA的发生率呈逐年上升趋势，但在其防治方面目前尚无针对性特效药物或方法，KOA治疗的主要目标为疼痛缓解和功能改善[3-4]。

非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)是目前临床治疗KOA的一线用药，但口服NSAID存在不良反应，如胃肠道反应、肾功能损害[5]。因此，2019年国际骨关节炎研究学会指南[6]只推荐局部NSAID用于KOA患者的治疗。在我国，针刀与推拿手法广泛应用于KOA的治疗，并被多项中医药临床指南及中医专家共识推荐[7-8]。针刀是中医针灸与现代外科原理相结合的一种疗法，可以解除粘连，减轻局部组织压力[9-10]。推拿手法可以降低炎症反应，改善膝关节周围组织水肿及关节功能[11]。本研究对针刀配合手法与口服NSAID治疗KOA进行Meta分析，以期客观评价两种疗法的临床疗效。

1 资料与方法

1.1文献检索 利用计算机全面细致地检索The Cochrane Library、The Medline、Embase、维普、中国知网、SinoMed和万方数据库中有关针刀配合手法与口服NSAID治疗KOA的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)研究，检索时限均从建库至2021年5月10日。检索方式为主题词与自由词相结合。中文检索词包括针刀、手法、推拿、按摩、非甾体抗炎药、止痛药、消炎药、膝骨关节炎、随机等。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 ①临床研究设计类型：RCT。②受试人群：参照《外科学》[12]中关于KOA的诊断标准。纳入患者不受性别、年龄、病程和疾病严重程度的限制。③干预措施：对照组口服NSAID，如双氯酚酸钠、塞来昔布、美洛昔康等；试验组采用针刀配合手法治疗，主要包括对痛点的按揉、对筋络的弹拨、对髌骨的推揉、屈膝伸膝等。

1.2.2排除标准 ①研究结果有缺失或不完整，且采取各种办法尝试获取后均无效；②未明确诊断标准及纳入和排除标准；③试验组同时包含其他治疗措施，如针灸、拔罐。

1.3结局指标 ①主要结局指标为临床治愈率(治疗后临床症状得到完全缓解或治愈)；②次要结局指标包括总有效率[(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%]、膝关节疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)(VAS评分用来评价患者的疼痛程度，0分表示完全没有痛感，10分表示无法忍受的剧烈疼痛)、Lysholm膝关节功能评分(从8个不同的角度对膝关节进行评分，0～100分，评分越高膝关节功能越好)、西安大略和麦克马斯特大学(The Western Ontario and McMaster Universities,WOMAC)骨关节炎指数评分(WOMAC评分是从膝关节疼痛、晨僵及进行日常生活的难度3个方面对膝关节的功能进行评价，其中分值越小膝关节功能越满意)评分及不良事件。

1.4文献筛选与偏倚风险评估 由两位评价员根据纳入和排除标准独立地进行文献筛选。首先对题目及摘要进行初筛，再阅读全文进行复筛。根据Cochrane系统评估手册5.1.0版中关于RCT的RoB工具对纳入研究方法学方面的质量进行评估。两名研究人员将其中偏倚评估项目评为“低风险”“高风险”和“不清楚”，并对所得结果进行交叉核对。如有分歧则请教专家。

1.5统计学方法 采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。二分类变量采用风险比(risk ratio，RR)和95%置信区间(confidence interval，CI)表示；连续变量如果度量指标单位或工具相同则采用均数差(mean difference，MD)表示，若不一致则采用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)表示。纳入研究结果无统计学异质性(I2<50%，P>0.1)，则采用固定效应模型进行合并分析；相反采用随机效应模型进行合并分析。如异质性显著，则通过亚组分析或敏感性分析寻找异质性来源。采用漏斗图检测小样本效应或发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索流程及结果 通过检索数据库共获得文献472篇，通过剔重、阅读文题和摘要排除文献422篇，阅读全文后排除文献38篇。经过严格的筛选，共纳入12项研究[13-24]。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入研究的基本特征 共纳入1 446例患者，其中试验组726例、对照组720例，纳入的研究基线均衡性较好，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3纳入研究的偏倚风险评价结果 纳入的12项研究中有7项[13,18-19,21-24]明确了具体的随机分组方法，其选择性偏倚评价为低风险；1项研究[20]采用门诊号或住院号尾号的奇偶数，故其选择性偏倚评价为高风险；其余文献均只提及随机。只有1项研究[24]对分配方案进行了藏匿，采用的方式是密封信封法，全部研究均无关于盲法的相关描述。仅1项研究[24]进行了方案注册，故选择性报告评价为低风险，其余均不清楚。3项研究[21,23-24]有较高水平的课题资金支持，且报告较规范，其他偏倚评价为低风险。偏倚风险评估表见表2，偏倚风险点状图见图2。

2.4Meta分析

2.4.1临床治愈率 共有7项研究[13,16,18-22]报告了临床治愈率，各项研究间存在异质性(I2=65%,P=0.009)，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，试验组临床治愈率高于对照组(RR=2.14，95%CI1.45～3.17，P=0.000 1)。见图3。

表2 纳入文献的偏倚风险评估

图2 纳入文献的偏倚风险点状图

图3 两组膝骨关节炎患者临床治愈率的Meta分析

2.4.2总有效率 共有9项研究[13-16,18-22]报告了总治愈率，各项研究间无异质性(I2=34%,P=0.15)，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，试验组总有效率高于对照组(RR=1.20，95%CI1.14～1.26，P<0.000 01)。见图4。

2.4.3VAS评分 共有5项研究[13,17-18,20,22]报告了VAS评分，各项研究间存在严重的异质性(I2=94%,P<0.000 01)，采用敏感性分析法进行异质性检验，通过逐一去除文献，发现结局指标未发生逆转，提示VAS评分的结果较稳健。采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，试验组VAS降低程度较对照组更显著(MD=-1.78，95%CI-2.64～-0.93，P<0.000 1)。见图5。

2.4.4Lysholm评分 共有3项研究[14,20,23]报告了Lysholm评分，各项研究间存在严重的异质性(I2=96%,P<0.000 01)，采用敏感性分析法进行异质性分析，剔除郝军等[23]研究后异质性下降明显(I2=27%，P=0.24)，但结局指标未出现逆转现象，说明结局较稳健。采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，试验组Lysholm评分升高程度较对照组更显著(MD=15.41，95%CI9.04～21.78，P<0.000 01)。见图6。

2.4.5WOMAC评分 共有3项研究[13,16,21]报告了WOMAC评分，各项研究间存在异质性(I2=69%,P=0.04)。采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，试验组WOMAC评分降低程度较对照组更明显(MD=-9.46，95%CI-11.82～-7.11，P<0.000 01)。见图7。

图4 两组膝骨关节炎患者总有效率的Meta分析

VAS：视觉模拟评分

图6 两组膝骨关节炎患者Lysholm评分的Meta分析

WOMAC：西安大略和麦克马斯特大学

2.4.6安全性评价 3项研究[16-17,24]提及不良反应发生率，其余研究均未提及。其中1项研究[17]显示试验组有5例因出现胃肠道反应而退出试验，对照组未出现不良反应。1项研究[24]报告试验组有1例局部出血，两组均有患者在治疗期间退出研究，可能与治疗中的不良反应有关，两组间退出人数无差异。另一项研究[16]报告未出现不良反应。

2.4.7发表偏倚 以总有效率为结局指标绘制漏斗图，结果显示不完全对称，纳入的文献存在一定的发表偏倚。见图8。

图8 总有效率的倒漏斗图

3 讨 论

国际骨关节炎研究学会指出，保守治疗对于骨关节炎的管理尤为关键，其中包括药物及非药物疗法。然而，由于不良反应可降低患者依从性，急需研究此类干预措施在KOA患者中的获益风险比。

KOA的发病机制尚未完全阐明，朱汉章[25]认为本病的基础是增生，关键在于关节腔外软组织的病理改变，而骨质增生的本质是力学平衡紊乱的一种代偿性现象。因此，恢复力学失衡及治疗软组织病变即可缓解疼痛症状，改善关节功能。针刀可以放松膝关节旁的肌肉、韧带组织、松解滑膜囊、脂肪垫等，从而对力学平衡起到调节作用[26]。研究表明，经针刀干预后，KOA兔关节软骨苏木精-伊红染色及Mankin评分、股四头肌收缩性能均有明显改善[27]。另一项关于KOA兔的研究表明，与模型组相比，针刀组血清基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白13水平显著降低，推测针刀疗法可能抑制关节软骨的破坏,控制软骨的退行性改变[28]。推拿手法可以加速膝关节的血液循环，促进软骨的代谢和炎症物质的吸收，并减少髌股关节之间的粘连，促进关节液循环，改善软骨局部的微环境，从而一定程度上恢复KOA的功能[16]。研究表明，推拿手法改善KOA的机制可能是通过Piezo1/Janus激酶2信号通路延缓KOA软骨细胞凋亡[29]。多项研究显示，针刀配合手法治疗KOA在疼痛缓解、功能恢复等方面均优于单用针刀或单用手法，提示针刀配合手法能起到增强疗效的作用[30-32]。以往已有针刀或推拿手法单独治疗KOA的Meta分析发表，均显示出良好的临床疗效。而本研究的重点是针刀与推拿手法配合作为增效的复合技术对于KOA的真实疗效。

本项Meta分析所纳入的研究在方法学方面质量总体不高。①纳入研究只有1项研究[24]报告了采用密封信封法进行分配隐藏，其他研究均未报告盲法，且均未提前发表研究计划，导致无法明确是否存在选择性报告偏倚。②大多数研究观察的是短期临床疗效，无法判断远期疗效及生活质量，建议今后研究增加随访这一结局指标。③不良事件的报告不足，12项研究中仅有3项研究[16-17,24]提及不良反应，现有结果提示针刀配合手法是一种安全性较高的疗法，未见严重的不良反应，但以上结论缺乏足够证据，因此，未来研究应更重视不良事件。④尽管本研究显示针刀配合手法与口服NSAID治疗KOA在疼痛缓解及功能改善方面比较差异有统计学意义，但针刀配合手法治疗KOA的具体机制尚未完全阐明，该疗法在临床上的益处仍有待进一步确定。

综上，虽然本研究尚不能准确反映针刀配合手法与口服NSAID治疗KOA的真实疗效对比，但也具有一定的临床参考价值。在文献质量较低等因素的共同影响下，本研究的假设强度可能受到限制。根据目前RCT方法学质量普遍一般的现状，建议在今后研究中提高方法学团队的参与度，以获得更高级别的循证医学证据。