江烨，黄应龙，丁明霞，王海峰，王剑松

(昆明医科大学第二附属医院泌尿外科 云南省泌尿外科研究所，昆明 650101)

膀胱癌是泌尿道最常见的恶性肿瘤，居世界恶性肿瘤第9位[1]。90%以上的膀胱癌为尿路上皮癌，根据其肌层浸润程度，可分为肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)和非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)。约5%的膀胱癌患者确诊时已发生远处转移，且晚期或转移性膀胱癌患者的5年生存率低于15%[2]。铂类化疗可使部分膀胱癌术后患者获益，但其反应持续时间较短，不良反应较大，且用于膀胱癌复发患者治疗的效果不佳。分子靶向药物的出现给膀胱癌的治疗带来了新希望，越来越多的靶向药物通过临床试验并投入使用，使膀胱癌患者的总生存期和无进展生存期延长[3-4]。这些靶向药物主要从分子水平上干扰癌细胞生存所必需的细胞过程。目前已有许多靶向药物被广泛用于不同癌症的治疗，如伊马替尼用于白血病和胃肠道间质瘤治疗、西妥昔单抗用于结直肠癌治疗、贝伐单抗用于肾癌治疗等[5]。虽然分子靶向药物疗效确切且患者耐受较好，但其所导致的一系列不良反应应引起临床医师的重视。现就膀胱癌分子靶向药物的常见不良反应予以综述。

1 膀胱癌的标准治疗

NMIBC的首选治疗方法为经尿道膀胱肿瘤电切术，术后加用化疗药物膀胱灌注或卡介苗灌注。原位癌是一种特殊类型的NMIBC，它具有向肌层浸润的趋势，一般分化较差，属于高度恶性肿瘤，因此原位癌的治疗更需要特别关注[6]。MIBC的标准治疗方式为根治性膀胱切除术，术后辅以基于顺铂的联合化疗。术前的新辅助化疗可有效改善患者的总生存期[7]。对于转移性膀胱癌，仍首选顺铂化疗，但仅对小部分患者有效，而大部分患者的肿瘤最终会进展[8]。

2 膀胱癌免疫治疗药物不良反应

卡介苗膀胱灌注一直被认为是治疗高危NMIBC的金标准，卡介苗可诱导膀胱局部免疫反应，达到清除癌细胞的目的。约40%的膀胱癌患者对卡介苗治疗无效，且约15%的膀胱癌患者甚至可进展为MIBC[9]。

免疫检查点抑制剂可靶向结合肿瘤细胞上的程序性细胞死亡配体(programmed cell death ligand，PD-L)1和T细胞上的程序性细胞死亡受体1(prog-rammed cell death receptor 1，PD-1)，进而阻止上述表面蛋白的相互作用，对维持T细胞肿瘤防御系统中效应子的功能起重要作用[10-13]。

阿特珠单抗可干扰PD-L1与其受体PD-1和B7.1的结合，通过阻断PD-L1/PD-1免疫检查点减少肿瘤微环境中的免疫抑制信号，从而增加细胞对肿瘤的免疫力[14]，其最常见的不良反应为疲劳、恶心、食欲减退、瘙痒、发热、腹泻、皮疹、关节痛和呕吐。在Rosenberg等[15]关于阿特珠单抗的单臂多中心Ⅱ期临床试验中，69%(215/310)经阿特珠单抗(1 200 mg，间隔21 d)治疗晚期或转移性膀胱癌患者出现治疗相关不良反应，仅16%(50/310)的患者出现高级别不良反应，未出现治疗相关死亡，20%(62/310)的患者因不良反应中断治疗，4%(12/310)的患者因不能耐受而终止治疗。

阿维鲁单抗作用机制与阿特珠单抗类似。一项对接受阿维鲁单抗(10 mg/kg)治疗膀胱癌患者的开放研究显示，67%(166/249)达到停药标准的患者出现治疗相关不良反应，其中输液相关反应和疲劳最常见，发生率分别为29%(73/249)、16%(40/249)，且所有输液相关反应均小于2级，主要发生在第一或第二次输液期间；8%(21/249)的患者出现3级以上不良反应，其中疲劳、乏力、脂肪酶升高、低血磷和肺炎最常见；6%(15/249)的患者因不良反应而终止治疗[16]。

度伐单抗是一种选择性、高亲和力的人免疫球蛋白G1单克隆抗体，可阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合[17]。度伐单抗治疗膀胱癌的常见不良反应包括疲劳、食欲下降、腹泻、皮疹。Powles等[18]在研究中，给予191例膀胱癌患者度伐单抗(10 mg/kg，间隔14 d)治疗，持续12个月，治疗期间60.7%的患者出现治疗相关不良反应，6.8%的患者出现3～4级不良反应，4.7%的患者出现严重不良反应，3例患者因不良反应终止治疗，2例患者因不良反应死亡。

纳武单抗和派姆单抗均为抗PD-1的人源化单克隆免疫球蛋白G4抗体，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的信号转导[19]。纳武单抗常见不良反应好发部位为皮肤、胃肠道、肾、肝，一项关于纳武单抗的开放多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验的不良反应报告显示，在78例接受纳武单抗治疗(3 mg/kg，间隔14 d)的复发转移性膀胱癌患者中，17例发生3或4级治疗相关不良反应，如脂肪酶升高、淀粉酶升高、疲劳、斑丘疹、呼吸困难、淋巴细胞计数和中性粒细胞计数减少，8例出现严重不良反应，2例因不良反应退出治疗[20]。

派姆单抗的常见不良反应主要包括疲劳、外周组织水肿、天冬氨酸转氨酶升高、肌肉疼痛。一项关于派姆单抗的开放非随机Ⅰb期临床研究显示，在33例接受派姆单抗治疗(10 mg/kg，间隔14 d，持续24个月)的晚期膀胱癌患者中，5例因3级不良反应终止治疗，6例因不良反应中断治疗，未出现治疗相关不良反应引发的死亡[21]。

3 膀胱癌靶向治疗药物不良反应

分子靶向治疗旨在分子水平上干扰癌细胞生存所必需的过程，如阻断参与肿瘤细胞增殖或代谢的蛋白质，向肿瘤细胞输送有毒化合物等[22]。自他莫昔芬作为靶向药物应用以来[8]，越来越多的分子靶向制剂在临床应用。

3.1成纤维细胞生长因子受体抑制剂 约70%的NMIBC和10%～20%的MIBC中存在成纤维细胞生长因子受体3(fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3)突变，FGFR3突变可能与膀胱癌低级别、无肌层浸润、预后较好相关[23]，因此FGFR3可成为晚期膀胱癌的治疗靶点。

BGJ398是一种选择性FGFR1～3抑制剂，可抑制肿瘤增殖和生长。在一项评估BGJ398安全性的临床试验中，学者对132例患者采用BGJ398治疗(起始剂量5 mg，随后逐渐加量至150 mg，每日1次；或每日2次，每次50 mg，28 d为1个周期)，其中95.5%的患者出现至少一种治疗相关不良反应，如无症状的高磷酸盐血症、口腔炎、食欲下降、腹泻、疲倦，31.1%的患者出现3～4级不良反应，59.1%的患者出现需调整用药剂量或中断治疗的不良反应，13.6%的患者因不良反应而终止治疗。若采用BGJ398每日1次，每次125 mg，连续给药3周后停药1周的方案，则不良反应的发生率明显降低[24]。综上所述，FGFR3突变膀胱癌患者可以耐受BGJ398治疗，且药物毒性可控。

此外，多韦替尼、厄达替尼等也是治疗尿路上皮癌的常用FGFR3拮抗剂。对13例接受多韦替尼治疗(每日500 mg，连续给药5 d后停药2 d，持续6个月)伴FGFR3突变的卡介苗难治性膀胱癌患者的Ⅱ期临床试验显示，患者均发生至少1种3～4级药物相关不良反应，如高三酰甘油血症、谷氨酰转移酶和脂肪酶升高、口腔炎、皮疹、硬膜下出血等[25]，但该研究纳入人数过少，可能存在报道不全及准确性低的情况。

厄达替尼治疗膀胱癌的Ⅱ期临床试验结果显示，治疗过程中46%(46/99)的患者出现与治疗相关的3～4级不良反应，常见不良反应包括低钠血症、口腔炎、乏力、指甲营养不良、尿路感染和掌-红斑感觉异常综合征[26]，提示多数厄达替尼引发的不良反应症状较轻且可控，但应引起足够重视。

3.2表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)拮抗剂 EGFR是一种与肿瘤相关的细胞表面受体，在膀胱癌组织中高表达，与膀胱癌的分期、分级有关，EGFR高表达常常提示预后不良[27]。EGFR抑制剂包括抗EGFR单克隆抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。

目前用于治疗尿路上皮癌的EGFR酪氨酸激酶抑制剂有厄洛替尼、吉非替尼和阿伐替尼。对根治性膀胱切除术前接受厄洛替尼新辅助治疗(每日150 mg，持续给药4周)T2期膀胱癌患者的研究显示，皮疹是厄洛替尼最常见的不良反应，其他不良反应包括厌食、腹泻、疲劳、下尿路症状、恶心、咳嗽等，且大部分患者对厄洛替尼耐受性良好，尚无患者因不良反应终止治疗[28]。

Petrylak等[29]在吉非替尼单药治疗(每日500 mg，28 d为1周期)铂类化疗失败晚期膀胱癌患者的研究中，发现皮疹是吉非替尼常见的1～2级不良反应，腹泻、贫血、肌酐升高、疲劳、手足综合征等是其常见的3～4级不良反应，这些不良反应与吉西他滨+顺铂方案化疗的不良反应相似，但患者预后并未改善[30]。

阿伐替尼是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于转移性非小细胞肺癌的治疗。Choudhury等[31]采用阿伐替尼(每日40 mg)治疗铂类耐药的转移性膀胱癌患者，直至疾病进展或患者不耐受，治疗过程中常见的不良反应包括腹泻、痤疮样皮疹和疲劳，其中3例患者因3级以上不良反应而减少了使用剂量，2例患者因药物的心脏毒性而终止治疗，但未出现治疗相关死亡。

西妥昔单抗属抗EGFR单克隆抗体，其单药治疗晚期尿路上皮癌的效果不佳，故较少用于尿路上皮癌的治疗，临床上多与紫杉醇联合使用。西妥昔单抗单药治疗较少发生药物相关不良反应，安全性较好，但与紫杉醇联合后，不良反应发生率升高，治疗过程中应引起重视。一项纳入39例晚期膀胱癌患者的Ⅱ期临床试验中，11例患者行西妥昔单抗单药治疗，22例行西妥昔单抗+紫杉醇治疗，结果显示治疗过程中常见的不良反应有疼痛、呕吐、感染、高血压等，3～4级不良反应包括皮疹、疲劳和低镁血症[32]。

人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor，HER)2属EGFR家族，膀胱癌患者HER2过表达提示存在复发和转移[31]，目前治疗HER2阳性膀胱癌的药物包括曲妥珠单抗和拉帕替尼。拉帕替尼常见的1～2级不良反应有腹泻、皮疹、疼痛、感染、恶心、呕吐等，一项比较一线化疗后拉帕替尼组(每日1 500 mg)和安慰剂(非肉眼可辨的相同剂量药片)组HER1/2阳性转移性膀胱癌患者疗效的双盲、随机Ⅲ期临床试验显示，患者较少发生3～4级不良反应(疼痛、腹泻、感染等)，且两组不良反应发生率、停药率比较差异无统计学意义，表明拉帕替尼并不能显著改善晚期膀胱癌患者预后[33]。

Michaelson等[34]的研究发现，紫杉醇+曲妥珠单抗治疗HER2阳性膀胱癌的疗效较好，其治疗相关不良反应包括胃肠道不良反应(直肠炎、结肠穿孔、大便失禁、腹泻)、心脏毒性(心肌缺血、低血压)、呼吸困难等，但发生率较低。

3.3血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)抑制剂 血管内皮生长因子主要通过与VEGFR2结合诱导肿瘤血管生成，且在膀胱癌细胞中高表达，高表达的血管内皮生长因子往往与肿瘤的进展、复发及低生存率相关[35]。

贝伐珠单抗是较早用于治疗尿路上皮癌的VEGFR抑制剂，一项关于吉西他滨+顺铂方案联合贝伐珠单抗治疗转移性膀胱癌的Ⅱ期临床试验报道，贝伐珠单抗常见的与治疗相关3～4级不良反应多为贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等血液系统症状，其他治疗相关不良反应为下肢深静脉血栓、出血、心脏毒性、高血压、蛋白尿、肾衰竭等，3例患者因不良反应死亡。虽然加用贝伐珠单抗后不良反应随之增加，但总体来说贝伐珠单抗对晚期膀胱癌患者的治疗有益[36]。

雷莫芦单抗是一种免疫球蛋白G1单克隆抗体VEGFR2抑制剂，其常见不良反应有疲劳、脱发、腹泻、食欲减退、恶心、口腔炎、呕吐、高血压等。一项对晚期膀胱癌的随机双盲Ⅲ期临床试验显示，对照组(安慰剂10 mg/kg+多西他赛75 mg/m2)患者较治疗组患者(雷莫芦单抗10 mg/kg+多西他赛75 mg/m2，治疗21 d为1个周期，直至达到停药标准)更易出现鼻出血、高血压、血尿和蛋白尿、中性粒细胞减少等1～2级并发症，19%(48/258)的患者因不良反应中断治疗，6%(15/258)的患者出现不良反应相关死亡，但患者总体耐受性较好[37]。

既往研究显示，舒尼替尼用于治疗膀胱癌的不良反应较大，患者耐受性差[38]。在关于舒尼替尼治疗卡介苗难治性NMIBC的Ⅱ期临床试验中，约90%(17/19)接受舒尼替尼治疗(每日37.5 g，连续12周)患者出现血小板减少症，其他常见1～2级不良反应包括味觉改变、疲劳、白细胞减少、腹泻、皮疹等，3～4级不良反应少见，主要为高血压、血小板减少、腹泻、白细胞减少和贫血，其中3例患者因不良反应而终止治疗[39]。可见，舒尼替尼治疗卡介苗难治性NMIBC的疗效欠佳，但安全性较好。

帕唑帕尼是一种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有良好耐受性，常见不良反应有低磷血症、丙氨酸转氨酶升高、高血压、恶心、厌食症、腹泻、疲劳等。Jones等[40]比较了帕唑帕尼与紫杉醇治疗膀胱癌的疗效，结果显示帕唑帕尼与紫杉醇治疗膀胱癌的疗效相近，且与帕唑帕尼治疗相关的不良反应多为1～2级，主要因疲劳、恶心和呕吐导致治疗中断，结果与既往报道类似[41]。

索拉非尼主要通过抑制Raf/促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信号调节激酶信号通路、VEGFR1～3、血小板源性生长因子受体阻断肿瘤细胞的增殖和血管生成，其常见不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少、腹泻、乏力、皮肤毒性、高血压等。Necchi等[42]采用索拉菲尼联合吉西他滨+顺铂方案治疗MIBC的Ⅱ期临床试验显示，23.9%(11/46)的患者因不良反应减量或中断治疗，但其治疗效果较好。

卡博替尼是MET、VEGFR、受体酪氨酸激酶的抑制剂，通过减少调节性T细胞和髓样来源的抑制细胞影响肿瘤免疫微环境。卡博替尼的常见不良反应多为1～2级，主要为掌-红斑感觉异常综合征、腹泻、疲劳、恶心、口腔黏膜炎等，3～4级不良反应主要包括疲劳、高血压、蛋白尿、低磷血症，患者一般耐受性较好。Apolo等[43]使用卡博替尼治疗68例铂类难治的转移性膀胱癌患者，其中5例患者因不良反应终止治疗，未出现与治疗相关的死亡，严重的不良反应为肺栓塞和直肠阴道瘘，但可能与药物无关。

阿柏西普是一种重组人融合蛋白，可特异性结合VEGFR1和VEGFR2。一项Ⅱ期临床试验报道，阿柏西普常见的2～3级不良反应为疲劳、高血压、蛋白尿、肺出血、疼痛、低钠血症、厌食和淋巴细胞减少，治疗过程中无4级以上不良反应发生；阿柏西普耐受性良好，不良反应与其他VEGFR抑制剂相似，但单药治疗晚期膀胱癌效果欠佳，可能与后续相关研究较少有关[44]。

3.4磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路抑制剂 Akt可促进肿瘤细胞生长增殖并抑制凋亡，磷脂酰肌醇-3-激酶信号可激活Akt，使Akt过表达，从而进一步激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，最终调节肿瘤细胞生长、增殖和转移[45]。有文献报道，42%的膀胱肿瘤中存在磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路突变[46]。针对该通路的临床试验涉及的靶向药物主要有依维莫司、BEZ235。

Bassel等[47]采用依维莫司治疗MIBC的Ⅰ期临床试验显示，其治疗相关常见不良反应为贫血、淋巴细胞减少、腹泻、皮疹、疲劳、结直肠炎等。小剂量依维莫司治疗时，不良反应多为1～2级，患者耐受性尚可；但随着治疗剂量的增加，不良反应的种类及发生率明显增加，且多为与依维莫司直接相关的3～4级不良反应，其中包括肾衰竭、心力衰竭等严重不良反应；且依维莫司与其他药物联用时的不良反应亦不容忽视。

Ⅱ期临床试验安全性报告指出，BEZ235的常见不良反应包括口腔炎、疲劳、恶心、腹泻、皮炎、肾损伤、肝毒性和高血压等，其中90%(18/20)接受BEZ235(以300 mg起始剂量口服，每日2次)治疗晚期膀胱癌患者至少发生一种药物相关不良反应，50%(10/20)的患者不良反应达3级以上，65%(13/20)的患者因BEZ235相关不良反应而中断或终止治疗[48]，故认为BEZ235对改善某些特定患者的预后有益，但应重视其药物相关不良反应。

4 小 结

膀胱癌的靶向治疗是近年的研究热点，目前已有多种靶向药物获得批准。随着研究的深入及基因检测的普及，靶向治疗越来越多地应用于晚期或转移性膀胱癌的治疗中。靶向治疗使患者获益的同时，其引发的不良反应也应引起重视，虽然与靶向药物治疗相关的不良反应多为1～2级，仅需对症处理，但少见的严重不良反应可能威胁患者生命，故应充分认识靶向药物治疗相关不良反应，通过调整药物剂量或治疗周期等减少不良反应的发生，并力求做到早发现、早处理，以使患者获得最大治疗效益，改善其生活质量及预后。