王思雯 张珺 张璐 王敏 张红梅

(西宁市第一人民医院1.老年病科；2. 心血管内科，青海 西宁 810000)

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)性血管疾病是2型DM(Tyep 2 diabete，T2DM)死亡的主要原因[1-2]。内皮功能受损可导致动脉硬化(atherosclerosis，AS)性改变[3-5]。内皮素-1 (Endothelin-1，ET-1)水平增加可使血管内皮损伤加重，在血管重塑中起着重要作用，进而至AS形成。有研究表明炎症反应在AS发病过程中联系密切[6-7]。隐蔽性高血压(Masked hypertension, MHT)易漏诊，又易进展为持续高血压，使心血管的危险性增加，而近年T2DM合并MHT患者逐年增加[8]。本研究主要探讨血清ET-1、Hcy、hs-CRP、IL-6与T2DM伴MHT患者 AS程度的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年2月～2020年5月我院收治的T2DM患者129例。纳入标准：①年龄38～80岁。②符合中国2型糖尿病防治指南(2017年版)诊断标准[9]，空腹血糖(Fasting plasma glucose，FPG)≥7.0 mmol/L和/或葡萄糖负荷后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2hPG)≥11.1 mmol/L。③意识清楚，精神正常。④签属知情同意书。排除标准：①合并有其他恶性肿瘤、自身免疫性疾病及重要器官功能障碍者等。②诊室血压和服用药物高血压≥140/90 mmHg。③急慢性感染性疾病。④急性心脑血管疾病、心力衰竭。⑤使用他汀类、硝酸酯类等影响内皮功能的药物。分组依据标准[10]：根据动态血压监测结果分为血压正常组(NH组)，血压及白昼动态血压均正常(<135/85 mmHg)；MHT组：血压<140/90 mmHg，而白昼动态舒张压≥85 mmHg和(或)白昼动态收缩压≥135 mmHg。

1.2 诊室血压测量 患者坐位休息15 min，然后采用标准汞式血压计，袖带缚于右上臂，充气后以每秒下降2 mmHg 的速度缓慢放气来测量收缩压和舒张压，舒张压以柯氏第5 音消失为准，连续测量3 次，每次间隔2 min，取平均值为患者的诊室血压值。

1.3 方法 采用自行设计的调研表，调查研究对象性别、体重、心率、文化程度、慢性疾病史等情况。

1.4 观察指标 对所有入选者均禁食12 h，次日早饭前抽血5 mL，采集后于4℃冰箱内保存，每例患者抽取血标本两份，测定各指标水平。空腹血糖 (FPG)、糖化血红蛋白(Hemoglobin A1C，HbA1C)、胆固醇(Total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(High density liptein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(Low-density lipoproteins cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、高敏C反应蛋白(High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)、白细胞介素-6(Interleukin 6，IL-6)水平。FPG采用葡萄糖氧化酶法；TG、TC采用酶法；HDL-C、LDL-C采用沉淀法，hs-CRP、Hcy、IL-6 采用ELISA法测定，Hcy>15 μmol/L为升高。仪器均采用罗氏COBAS 702全自动生化分析仪。采用动脉硬化自动测量仪(厂家：日本科林公司，型号：VP1000)测定baPWV，保持仰卧位，双手手心向上放在身体两侧，全身放松，保持正常呼吸，选择袖带缚于双下肢踝部及双侧上臂，下肢袖带气囊标志处在下肢内侧，袖带下缘距内踝1～2 cm，上臂袖带气囊标志处对准肱动脉，袖带下缘距肘窝横纹2～3 cm，将心电感应器放在心前区，启动脉搏波传导速度测定装置，当屏幕波形稳定、实时测定变异率<5.0%后，点击确定键采集数据，取左、右PWV的均值为最后所测值。FMD及IMT测定均采用美国GE 公司生产的730 型彩色多普勒超声诊断仪测定，FMD=(D1-D0)/D0×100%。颈动脉IMT≥0.9 mm定义为颈动脉IMT 增厚。

2 结果

2.1 两组对象一般资料比较 本研究共收治符合纳入排除标准T2DM患者132例，NH组78例，脱落2例，最终纳入研究76例；MHT组54例，脱落1例，最终纳入研究53例。两组对象在年龄、性别、病程、BMI、血压、吸烟等方面比较无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组研究对象一般资料比较

2.2 两组患者血清ET-1、Hcy、hs-CRP、IL-6及baPWV水平变化 与NH组比较，MHT组ET-1、Hcy、hs-CRP、IL-6、IMT及baPWV水平均明显升高，FMD降低(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者血清ET-1、Hcy、hs-CRP及IL-6水平变化

2.3 血清ET-1、Hcy、hs-CRP及IL-6水平与baPWV、FMD、IMT相关性 血清ET-1、Hcy、hs-CRP及IL-6水平与baPWV、IMT呈正相关(P<0.05)，与FMD呈负相关(P<0.05)，见表3。

表3 血清ET-1、Hcy、hs-CRP及IL-6水平与baPWV相关性

2.4 T2DM伴MHT患者动脉硬化程度多因素分析 校正了性别、年龄因素后，以血糖、血脂、ET-1、Hcy、hs-CRP及IL-6水平等可疑危险因素作为自变量，以baPWV为因变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示，高ET-1、Hcy、hs-CRP、IL-6及TC水平是T2DM伴MHT患者动脉硬化程度的重要危险因素(P<0.05)，见表4。

表4 T2DM伴MHT患者动脉硬化程度多因素分析

3 讨论

高血压、糖尿病均是诱发动脉硬化发生、发展的重要致病因素，而动脉硬化是心脑血管类疾病的主要病因之一[11-14]，其机制可能是由于血糖持续升高引起血管内皮损伤，使血管长期处于炎症反应及高凝状态，进而诱发动脉硬化，增加了心脑血管疾病的发病风险[15-17]。高血压可引起血管壁的损伤，引发炎性反应，炎性细胞发生聚集，导致IL-6、CRP等炎症因子释放增加，使动脉硬化风险上升。hs-CRP参与炎性反应，可引起血管壁发生损伤，引起血小板黏附和聚集，使血栓形成、斑块溃疡、血管细胞凋亡等加剧[18]。IL-6是一种具有多功能蛋白，在人体防御、免疫应答和应激反应过程中发挥重要作用，可直接参与血管内皮炎性反应的发动，同时还能够通过肝脏生成C反应蛋白，从而参与AS的发生和发展。Hcy是由蛋氨酸脱甲基代谢而形成的。同型半胱氨酸可导致内皮细胞损伤、肥大，从而引发内皮下出现血肿，导致纤维组织发生聚集，中层平滑肌细胞发生增生肥大、血管弹性膜断裂[19]。本研究显示，MHT组Hcy、hs-CRP、IL-6水平均明显高于NH组(P<0.05)，表明炎性因子促进了糖尿病患者动脉结构及功能的损害。而2型糖尿病患者炎性因子水平与MHT的发生密切相关，说明其可能参与了MTH的发生、发展的病理生理过程。

MHT的主要特点是漏诊率高，且易进展成持续性高血压，显著增加心血管事件的风险。高血压、糖尿病与血管内皮功能失调之间密切相关，血管内皮功能失调为全身性功能发生改变，导致内皮依赖性血管的舒张功能受到损伤，从而影响机体内皮抗黏附及促纤、抗凝等功能。故内皮功能异常及内皮细胞损伤与动脉硬化性疾病的发生密切相关。本研究结果显示，MHT组ET-1水平均明显高于NH组(P<0.05)，提示内皮功能障碍可能参与功能损害和动脉结构的发生和发展。分析原因可能是由于ET-1是内皮细胞分泌的主要因子之一，其作用可促进炎性因子释放，而炎性因子水平的上升会进一步加重内皮细胞损伤，从而形成恶性循环；同时ET-1还可使内皮依赖性血管张功能受损几率增加或增加其损伤程度，导致血管重塑，血管的弹性、顺应性能力降低，内皮功能下降，从而引起动脉结构及功能改变。FMD水平降低可作为心血管疾病的独立危险因素。FMD 联合ET-1会极大提高内皮功能检测的准确性。本研究结果提示当T2DM 合并MHT时其内皮受损程度明显增加。

颈动脉是动脉硬化的好发部位，其硬化程度可间接反映全身中性动脉的硬化程度。颈动脉发生硬化后，引起IMT增厚，甚至斑块的形成。本研究显示，当T2DM 合并MHT时，患者IMT增厚。动脉血管病变包括功能性、结构性病变，在早期主要是功能性病变，动脉血管弹性发生改变，可采用PWV评价动脉僵硬度[20-21]，与心血管疾病密切相关[22-23]。baPWV大小可以反映动脉弹性或管壁僵硬度等功能性改变。baPWV值越高，动脉硬化程度高，血管弹性下降；反之，baPWV值越低，动脉硬化程度轻，血管弹性好。研究显示血压正常高值者已有动脉顺应性减退现状存在，即使血压维持在正常范围内，血压的上升也与动脉弹性功能有密切的联系[24]。另外，长期的血压上升使血管壁张力增大，动脉壁弹性减少，管壁增厚，动脉顺应性降低，加速动脉硬化的发展，从而使baPWV进一步增加，形成恶性循环。本研究结果显示，血清ET-1、Hcy、hs-CRP及IL-6水平与baPWV、IMT正相关，与FMD负相关，且多因素分析显示，高ET-1、Hcy、hs-CRP、IL-6及TC水平是T2DM伴MHT患者动脉硬化程度的重要危险因素。提示T2DM伴MHT患者动脉硬化程度与患者内皮功能受损及炎性因子水平有关。但本研究也存在一定的不足，如缺乏更多的动脉血管结构或功能的临床指标如斑块负荷，钙化积分等进行评价，未来考虑扩大样本量，增加观察指标，需进行更深入的研究。

4 结论

T2DM合并MHT其动脉硬化程度的增加与内皮功能受损及炎性因子水平相关。高ET-1、Hcy、hs-CRP、IL-6及TC水平是T2DM伴MHT患者动脉硬化程度的重要危险因素，为T2DM合并MHT患者动脉硬化程度的诊断提供了客观指标，具有重要的临床指导意义。