赵雪婷 谭淳予 文集 刘毅,3

(1. 四川大学华西医院风湿免疫科，四川 成都 610041；2. 四川大学华西临床医学院，四川 成都 610041；3.四川大学华西医院罕见病中心，四川 成都 610041)

嗜酸性肉芽肿性多血管炎(Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)，因1951年Churg和Strauss的首次描述，曾以Churg-Strauss综合征(CSS)命名，是一种以坏死性血管炎、嗜酸性粒细胞浸润和肉芽肿为主要组织病理特征的系统性血管炎，一般伴有哮喘和嗜酸性粒细胞增多[1]。EGPA是抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎(Anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis, AAV)中最罕见的类型，据研究报道患病率为10.7～17.8/百万人，发病率为每年新发0.9～2.4/百万[2]。本研究通过分析EGPA患者临床诊疗资料，按抗中性粒细胞胞浆抗体(Anti-neutrophil cytoplasm antibody，ANCA)阳性和ANCA阴性分组比较临床特征和诊疗预后差异，以期增加临床医师对该疾病的认识，早期诊治，减少延误。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2011年1月～2020年9月在四川大学华西医院住院诊治的符合1990年美国风湿病协会(ACR)EGPA分类标准[3]的患者。满足下列条件≥4条：①哮喘。②外周血嗜酸性粒细胞增高>10%。③单神经病变，多发单神经病变或多神经病变。④游走性肺部浸润影像学表现。⑤鼻窦炎。⑥病理活检提示血管外嗜酸粒细胞浸润。排除寄生虫或药物或其他疾病引起的嗜酸性粒细胞增多症。本研究临床资料收集及患者管理过程均符合赫尔辛基宣言。

1.2 方法 收集患者临床资料，整理临床表现、实验室检查、组织活检病理、影像学检查等辅助检查结果、治疗及转归等情况进行回顾性分析。预后评估采用2011年修订的五因子评分(Five factor score, FFS)[4]，包括①胃肠道受累。②心脏受累。③肾功能不全。④年龄>65岁。⑤缺乏耳鼻喉部位受累的证据。满足一项计1分，总分5分，分值越高，代表预后越差。

2 结果

2.1 一般情况 31例患者中男性19例(61.3%)，女性12例(38.7%)，男女比为1.58∶1。发病年龄15～80岁，平均年龄(49.45±19.57)岁，其中男性平均(46.16±18.84)岁，女性平均(54.67±20.38)岁；40岁以上有22例(71%)，65岁以上有9例(29%)；汉族27例(87.1%)，藏族3例(9.7%)，苗族1例(3.2%)。

2.2 首诊特征 因相关症状首诊至确诊时间为7天到17年，平均16.2个月。首诊时症状特点：患者因呼吸系统症状首诊居多(38.7%)，其中8例仅有咳嗽喘息症状，4例伴咯血；其次是因发热乏力疼痛等全身症状首诊(25.8%)；其余首诊症状为周围神经病(12.9%)、胃肠道表现(6.5%)以及红斑皮疹等皮肤表现(16.1%)。

2.3 实验室检查指标 31例患者均有外周血嗜酸性粒细胞(EO)增高，完善IgE检查者有23例，21例(91.3%)升高。ANCA阳性占比48.4%，其中2例弱阳性，1例cANCA且PR3阳性， 12例为髓过氧化物酶MPO阳性，MPO阳性者中2例伴aANCA阳性，10例伴pANCA阳性。

2.4 ANCA阳性与阴性组临床特征比较 按ANCA阳性与阴性将患者分组，ANCA阳性组男女比为2∶1，ANCA阴性组为1.29∶1；ANCA阳性组年龄分布为(52±20.69)，ANCA阴性组为(47±18.79)；65岁以上者在ANCA阳性组有6例，ANCA阴性组有3例，均无统计学差异。ANCA阳性与阴临床特征比较见表1。ANCA阳性组相比阴性组肾脏受累更多见，两组均多见呼吸系统受累，ANCA阳性组更多合并咯血，并且IgG、Plt明显更高，Hb、ALB显著降低。

表1 ANCA阳性组与阴性器官受累及检验结果比较

2.5 病程中系统受累及辅助检查 31例患者病程中呈现表现多样的多系统受累表现，患者多系统症状表现及胸部CT、纤支镜、心脏彩超、心电图等辅助检查征象，见表2。

表2 31例EGPA患者病程中系统受累症状及辅助检查征象

2.6 组织活检病理 31例患者中有16例(51.6%)进行了组织活检。其中皮肤活检10例，胃肠道活检2例，肌肉活检3例，支气管活检刷片或灌洗液2例，淋巴结活检2例，肾脏活检1例，鼻部活检1例。活检组织病理提示1例(6.25%)为仅有炎性肉芽肿形成，2例(12.5%)为仅有小血管炎病理特征，12例(75%)可见小血管周有嗜酸性粒细胞浸润增多，其中2例同时伴小血管炎表现。1例肾活检病理提示膜性肾病。完善骨髓穿刺检查9例，骨髓涂片活检病理均见嗜酸性粒细胞增多。

2.7 治疗与转归 患者住院期间ANCA阳性和阴性组的治疗与转归见表3。ANCA阳性组缓解率为46.7%，ANCA阴性组缓解率为68.75%，单用激素者中有4例静脉应用500 mg/d的甲强龙冲击，其余为40～80 mg/d静脉甲强龙或地塞米松10 mg/d。诱导缓解后维持治疗为单用激素口服或联合免疫抑制剂口服。31例患者中合并肺部感染有15例，其中ANCA阳性者为10例，ANCA阴性者为5例；伴发恶性肿瘤2例，并发静脉血栓2例，肺栓塞1例。31例患者预后评估FFS评分见表4。 FFS=3的3例ANCA阳性患者中，1例因严重肺部感染、脑血管意外死亡；1例因急性肺栓塞肾栓塞多器官衰竭放弃治疗出院；1例高龄有心脏瓣膜异常合并心力衰竭，对激素反应较好，使用激素及强心利尿、抗血小板、降压等治疗后心衰好转，外周血嗜酸性粒细胞降至正常出院。FFS=2的患者中有1例因伴发严重肺部及颅内感染放弃治疗出院；1例院外随访3月后出现肺部感染及周围神经病变加重；周围神经受累患者未彻底恢复，部分残留周围神经病症状较明显；其余患者治疗后均症状缓解，病情稳定，有部分ANCA阳性患者随访过程中ANCA已转阴。

表3 ANCA阳性组与阴性组治疗与转归比较(n)

表4 ANCA阳性组与阴性组预后评分比较

3 讨论

嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)是一种罕见病，可累及多器官系统[5]，起病初期误诊率较高[6-7]。既往研究表明EGPA任何年龄均可发病，中位发病年龄在49～59岁，无明显性别和种族倾向差异[2]。本组患者40岁以上中老年患者占比较高，表现更为隐匿，首诊时表现多样且不特异，因此加强对EGPA的认识，早期识别诊治尤为重要。

研究[2]显示EGPA患者中90%以上有哮喘病史，而且1984年的Lanham诊断标准将哮喘作为必备条件之一，但实际上存在着无哮喘的EGPA[8-11]，本研究也证实了这一点。研究报道血嗜酸性粒细胞增高是最常见的实验室检查异常[12]。本研究中所有患者均有外周血嗜酸性粒细胞增高，但在ANCA阴、阳组间比较无差异。研究表明心脏、胃肠道、神经等器官损害常因嗜酸性粒细胞浸润所致，由Th2细胞和ILC2s细胞产生的IL-5激活嗜酸性粒细胞，促使其发生嗜酸细胞胞外陷阱死亡(EETosis)释放多种促炎及有害物质[13]，可直接损伤神经纤维或心内膜心肌组织，而且嗜酸性粒细胞可能通过阻塞血管或激活凝血级联反应引起缺血性损伤[14]。因此嗜酸性粒细胞在EGPA进展中具有重要致病作用[15]，在临床诊疗中要重视嗜酸细胞增高的表现。

本研究中EGPA患者病程中有复杂多样的多系统受累表现。研究报道嗜酸细胞浸润期高达2/3的患者有肺实质受累[16]，本研究中肺部浸润征象的比例高，半数合并肺部感染，与文献报道的EGPA并发感染最常受累器官一致[17]，可能与部分患者高龄、病情迁延，长期应用激素治疗有关。耳鼻喉、周围神经、心脏、肾脏、胃肠道、皮肤受累比例及特征与研究报道相似[5,16,18-24]。肺泡出血、周围神经病、肾脏、皮肤受累通常与血管炎病变损害相关，对于这些器官受损者应提高警惕，采取更为积极的治疗。

研究报道在EGPA中ANCA阳性率为14.6%～73%，中位频率为33%[25]。MPO-ANCA在ANCA阳性中占比71.4%～100%[2, 16]。这些报道和我们的研究结果均提示EGPA的ANCA阳性率不高且以MPO为主的特点。ANCA阳性组出现肾脏受累显著多于阴性组，与文献报道相似[26-29]，而ANCA阴性组胃肠道、耳鼻喉以及皮肤受累相对较多。最近一项GWAS研究很好地解释了ANCA阴阳状态下器官受累的差异，该研究显示EGPA可以分类成基因和临床表现完全不同的两个亚群，其中ANCA阳性亚群拥有与显微镜下多血管炎(MPA)患者相似的主要组织相容复合物，而ANCA阴性亚群与哮喘和炎性肠病患者的基因相似，相关基因为GPASS和IL5[2,30]。

血清IgG水平反应了EGPA的疾病活动度，病情反复时IgG可出现持续增高，而病情缓解时IgG下降[31-32]。而血小板(Plt)也与ANCA相关性血管炎(AAV)疾病活动性相关。研究发现活动期AAV患者血小板计数明显高于缓解期，活动期血小板计数与伯明翰血管炎活动度评分呈正相关，血小板增多提示高疾病活动度[33]。近年还有研究发现AAV活动期患者相比缓解期，血小板来源微粒(PMPs)增多，且主要为MPO阳性，这些MPO阳性的活动期AAV患者PMPs高表达促炎分子，其水平与疾病活动性、炎症和肾损害显著相关[34]。本研究中发现ANCA阳性组IgG和Plt的增高提示病情活动，可能需要更积极的治疗。同时血小板增高、白蛋白减低增加了血栓形成的风险。本研究中的3例血栓患者均呈现ANCA阳性，提示在ANCA阳性者中可能更需要警惕血栓形成，可选择抗血小板、补充白蛋白等治疗，避免制动等预防血栓发生。

文献报道未治疗的EGPA患者3个月死亡率接近50%[35]。而接受治疗的EGPA缓解率高于90%，但复发率较高，为25%～40%[36-38]。近年来的研究结果显示FFS=0的患者单用糖皮质激素治疗有93%获得临床缓解[39]，对于FFS≥1的EGPA，激素治疗基础上加用环磷酰胺冲击治疗12次比冲击6次能更好控制严重病情[40]。因此在治疗失败或复发的情况下，需联用环磷酰胺冲击等免疫抑制剂强化治疗。本研究中ANCA阴性和阳性组初始治疗方案无明显差别，但总体上ANCA阳性组缓解率低于阴性组，不良转归较多，FFS≥2分者大部分为ANCA阳性，提示ANCA阳性状态下的损害可能发生不良预后，需要做好多器官系统评估，采取更积极的治疗；周围神经病变经激素联合免疫抑制剂治疗改善多较为缓慢，残留症状，需要多科诊疗、康复锻炼配合改善神经功能损伤。目前ANCA阴阳状态对于EGPA的治疗决策和预后影响尚存争议[14,28,38]，还有待扩大样本量长期随访进一步评估。

4 结论

EGPA是一种罕见的小血管炎，与其他类型AAV明显不同之处在于ANCA阳性率不到50%，且临床异质性较高，多发于中老年患者，基础疾病易掩盖EGPA病情，更易遗漏，对于ANCA阴性的可疑患者更应提高警惕，完善系统检查；而且ANCA阳性的EGPA患者多病情重且预后不良，可积极采用环磷酰胺冲击、丙种球蛋白或血浆置换等治疗，也要结合病情和患者自身特点制定个体化治疗方案，以改善预后。