张咪 梁伟 李婷

近年来2型糖尿病(T2DM)发病率呈明显上升趋势，T2DM患者是肾脏疾病的高危人群[1]。在T2DM患者中，有15%～20%发生糖尿病肾病，是最常见的慢性并发症之一，随着糖尿病病程延长进展为终末期肾病，成为糖尿病患者死亡的主要原因[1]。已知的肾脏疾病危险因素包括高血糖、高血压和蛋白尿，控制这些因素对于降低肾脏疾病发生风险至关重要。微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期主要的临床特征，目前临床上尚无阻止早期糖尿病肾病进展的有效手段。因而，具有肾脏保护作用的降糖方案被认为是糖尿病综合治疗中极其重要的一部分[2]。达格列净是一种高选择性的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，其阻止了钠、葡萄糖在肾小管的重吸收，促进了尿钠、尿糖排泄，从而降低了血糖水平，显示出良好的降糖效果。同时，SGLT2抑制剂还具有减轻体重、降低血压和血尿酸等作用[3-5]。现有研究证实，通过改善血糖控制，可减少肾脏血流灌注，降低肾小管和肾小球内压，减少肾小管炎症和纤维化反应[6]。达格列净可有效减少尿蛋白水平，为糖尿病患者提供多重肾脏保护作用。本研究采用降糖效果相似的其他降糖药作为阳性对照，探讨达格列净对尿微量白蛋白的降低作用是否独立于血糖和血压控制之外,现报告如下。

对象与方法

1.对象：选取2018年1月～2019年12月于我院内分泌与代谢科门诊及住院部就诊的73例T2DM早期肾病患者。诊断标准：T2DM诊断符合WHO 1999年制定的诊断标准；早期糖尿病肾病诊断符合Mogenson分期的诊断标准。纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)糖化血红蛋白(HbA1c)为7.0%～12.0%；(3)UACR为30～300 mg/g且肾功能正常；(4)既往未使用过SGLT2抑制剂、胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂；(4)无高血压病，未服用降压药物。排除标准：(1)近期发生糖尿病严重急慢性并发症；(2)并发严重感染、急慢性胰腺炎及有心脏、肝肾疾病；(3)妊娠或哺乳期；(4)恶性肿瘤、严重创伤或重度营养不良。采用随机数字表法将患者分为对照组(37例)和达格列净组(36例)。本研究获得我院伦理委员会审核批准，所有患者均知情同意。

2.方法

(1)一般资料收集：收集患者的一般资料，包括性别、年龄、糖尿病病程、身高及治疗前后的体重和血压[收缩压(SBP)和舒张压(DBP)]，计算治疗前后BMI。

(2)治疗方法：两组患者均按照中国T2DM防治指南(2017年版)给予饮食和运动干预。达格列净组患者在原降糖方案基础上加服达格列净(阿斯利康制药有限公司)每天10 mg口服治疗，对照组患者在原降糖方案基础上联合除SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂以外的降糖药物或增加原药物剂量治疗，共治疗12周。

(3)实验室检查：所有患者禁食8 h以上，于次日清晨空腹抽取肘静脉血5 ml，检测空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(SCr)、血尿酸(SUA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。留取清晨中段尿，测定尿微量白蛋白与尿肌酐水平，计算尿微量白蛋白肌酐比值(UACR)。治疗12周后重新检测上述指标。采用美国Bio Rad公司Variant Ⅱ-2糖化血红蛋白仪检测HbA1c水平，以高效液相色谱分析法测定。其余血尿标本均采用美国罗氏Cobas8000生化分析仪检测：己糖激酶法测定FPG水平；酶比色法测定TC、SUA水平；苦味酸法测定SCr和尿肌酐水平；免疫透射比浊法测定尿微量白蛋白水平，计算尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)。

结 果

1.两组患者一般资料比较：两组患者性别、年龄、糖尿病病程及治疗前的SBP、DBP、体重、BMI比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1、2。

表1 两组患者一般资料比较

2.两组患者治疗前后临床资料比较：治疗前两组患者的FPG、HbA1c、UACR、SCr、SUA、TC、TG、LDL-C水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，对照组患者FPG、HbA1c、SUA、TC、TG、LDL-C水平均较同组治疗前下降(P<0.05)；达格列净组患者体重、BMI、SBP、UACR、FPG、HbA1c、UACR、SUA、TC、TG、LDL-C水平均较同组治疗前下降(P<0.05)。达格列净组患者治疗后UACR较对照组治疗后明显降低(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后临床资料比较

讨 论

糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一，是一种严重的微血管病变。在糖尿病肾病早期，肾脏呈现高灌注、高球内压、高滤过状态，此时病变是可逆的。SGLT2抑制剂作为一种新型口服降糖药物，通过阻止钠和葡萄糖在肾小管的重吸收，促进尿钠和尿糖的排出，在降糖的同时起到了改善肾脏血流动力学的作用，减少了肾小球滤过和肾小球内压，为降低糖尿病肾病早期高滤过提供了基础。近年来多项研究结果显示，SGLT2抑制剂不仅能够强化对血糖的控制，有效降低HbA1c水平，还可减轻体重，降低血压和SUA，同时还能够降低尿微量白蛋白，这些作用均提示SGLT2抑制剂具有直接或间接的肾脏保护作用[6-8]。

本研究采用降糖效果相似的其他降糖药物作为阳性对照与达格列净进行比较，结果显示，经治疗12周后，两组患者FPG、血脂、血尿酸等代谢相关指标均下降，达格列净组患者的体重、BMI、SBP、UACR均较同组治疗前下降，但治疗后达格列净组患者中仅UACR较对照组治疗后明显降低。说明达格列净的降尿蛋白作用在很大程度上独立于血糖、血压、血脂、SUA及体重的降低作用，提示可能其他机制也参与了达格列净的降尿蛋白作用。

达格列净能显著降低白蛋白尿，这一发现与其他研究一致，表明SGLT2抑制剂可减少白蛋白尿[9-10]。在T2DM和慢性肾脏病患者中，与安慰剂组比较，服用100 mg/d卡格列净和25 mg/d恩格列净分别降低了其蛋白尿约22%和35%[11-12]。Yale等[13]研究发现，在给予安慰剂、卡格列净100 mg/d和卡格列净300 mg/d治疗T2DM和慢性肾脏病患者52周后，相对于基线水平，UACR的变化分别为2.2 μg/mg、-0.9 μg/mg、-6.9 μg/mg。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，Cherney等[14]对恩格列净治疗后的T2DM伴蛋白尿的患者进行临床分析，证实恩格列净也可以显著减少UACR：恩格列净治疗24周后，相对于基线水平，微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组的UACR降幅分别为32%和41%。本研究中，达格列净的降尿蛋白作用在很大程度上独立于血糖、血压、血脂、SUA及体重的变化。虽然我们不能排除测量变异引起的误差，但达格列净的其他作用也能解释其降低白蛋白的特性。持续的葡萄糖分泌和由此产生的代谢作用在本研究中未被探讨，这可能是达格列净潜在的肾脏保护作用的一个解释。此外，相关研究表明，SGLT2抑制剂可能通过抑制葡萄糖进入肾小管细胞而发挥肾内抗炎作用[15-16]，而抗炎干预确实与蛋白尿减少有关[17-19]。遗憾的是，本研究没有测量肾脏炎症生物标志物，未能验证这种可能性。

达格列净的降蛋白作用独立于血糖或SBP变化，提示蛋白尿反应与血糖或SBP的反应是分离的，这种反应的潜在机制尚不清楚，需要进一步研究。本研究已发现达格列净具有降低尿微量白蛋白的作用，且这一作用独立于降糖降压的效果,为临床使用达格列净降低尿蛋白，延缓患者早期糖尿病肾病的进展进一步提供理论依据.我们还需要更多的基础研究和临床研究来探索达格列净降糖降压以外的肾脏保护作用机制。

综上所述，达格列净具有降糖降压以外的降低T2DM早期肾病患者尿微量白蛋白水平的作用。它不仅能改善血糖控制，降低血压和体重，还具有肾脏保护作用，能延缓早期糖尿病肾病进展，可作为临床上早期糖尿病肾病药物治疗的新选择。而且蛋白尿的减少在很大程度上与FPG、血压、血脂、SUA及体重的变化无关，其具体作用机制值得进一步研究。