贺 旭，吕聪聪，毕新岭

临床资料

患者，女，67岁。因全身出现大量红色皮损3个月余，于2019年12月入院。3个月前，患者因肺癌行免疫疗法（帕博利珠单抗200 mg，静脉滴注，每3周1次），第3周期用药2 d后，患者躯干、四肢出现少量红斑，伴有轻微瘙痒。继续行免疫治疗后皮损进一步加重，瘙痒剧烈，就诊时患者已停用帕博利珠单抗。既往非小细胞肺癌病史6个月。否认传染病史及家族遗传史。体格检查：一般情况好，系统查体未见异常。皮肤科情况：躯干、四肢大量红色丘疹和斑块，部分皮损中央有破损，呈靶形表现（图1a），无水疱及口腔黏膜受累。实验室及辅助检查：血常规中白细胞计数7.58×109/L[正常值（3.5～9.5）×109/L]，淋巴细胞计数0.57×109/L[（1.1～3.2）×109/L]，单核细胞计数 0.94×109/L[（0.1～ 0.6）×109/L]，血红蛋白95 g/L[（130～175）×109/L]，血小板计数91×109/L[（125～350）×109/L]；红细胞沉降率：41 mm/1 h（＜20 mm/1 h）；血生化检查：白蛋白 37 g/L（40 ～ 55 g/L），钾 3.4 mmol/L（3.5 ～ 5.3 mmol/L）， 肌 酐 93 μmol/L（57 ～ 111 μmol/L）；血清降钙素原0.03 ng/ml（＜0.5 ng/ml）；C反应蛋白79.5 mg/L（＜10 mg/L）；免疫球蛋白E（IgE）15.5 IU/ml（＜165 IU/ml）。入院第3天，患者皮损加重，右侧肩胛部及上肢出现水疱、大疱，疱液轻度浑浊，疱壁薄、松弛（图1b），背部大片表皮坏死、剥脱（图1c），尼氏征阳性，双足踝部皮肤肿胀。红斑组织病理示：轻微角化过度，颗粒层增厚，不规则棘层肥厚，基底层局灶液化变性，见数个凋亡角质形成细胞，真皮浅层大量淋细胞及组织细胞浸润（图2a）。水疱组织病理示：表皮上覆疏松角质层，棘层变薄，棘细胞间水肿，表皮下疱形成，疱内有大量红细胞及淋巴细胞，真皮内混合炎性细胞浸润（图2b）。诊断：中毒性表皮坏死松解症（帕博利珠单抗相关）。治疗：入院后给予注射用氢化可的松琥珀酸钠100 mg每日2次静脉滴注，依巴斯汀20 mg每日1次口服；皮损进展加重后改用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg每日2次静脉滴注，加用静脉注射人免疫球蛋白20 g冲击治疗5 d，阿奇霉素0.5 g每日1次静脉滴注9 d，预防感染。表皮破溃处外用夫西地酸乳膏、醋酸氯己定溶液。治疗过程中患者口腔分泌物真菌镜检：孢子及菌丝阳性。给予伊曲康唑200 mg每日2次口服，治疗7 d。皮损控制后糖皮质激素减量至60 mg每日1次静脉滴注，加用普朗特液体 伤口敷料及外用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子凝胶促进皮肤愈合。按照重症药疹治疗常规甲泼尼龙逐步减量，5 d后患者皮损无新发，糖皮质激素减量至40 mg每日1次静脉滴注，继续巩固8 d，改为甲泼尼龙16 mg每日2次口服，皮损基本痊愈，出院后1周停用。

图1 帕博利珠单抗引起中毒性表皮坏死松解症患者临床表现

图2 帕博利珠单抗引起中毒性表皮坏死松解症患者皮损组织病理（HE染色×200）

讨论

中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）是少见的重症药疹，临床皮损初期可呈多形红斑样，皮损进一步发展出现水疱、大疱，尼氏征阳性。部分患者伴有广泛的口腔、眼及外阴黏膜受累，称Stevens-Johnson综合征（SJS）。严重者大片皮肤剥脱，呈现TEN，部分患者可出现发热、电解质紊乱，合并感染，病死率较高[1]。

帕博利珠单抗（pembrolizumab）是新型的程序性细胞死亡蛋白（programmed cell death 1， PD-1）单克隆抗体。在外周组织和某些肿瘤细胞中，PD-1与其配体PD-L1的相互作用导致T淋巴细胞凋亡和免疫抑制。帕博利珠单抗等免疫制剂可抑制PD-1和PD-L1的相互作用，使T淋巴细胞功能和抗肿瘤活性增强[2]。但是PD-1单克隆抗体的治疗可导致免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs），发生在皮肤的反应较为常见，多表现为非特异性皮炎和瘙痒，也有报道类似银屑病、白癜风[3]、皮肤血管瘤、扁平苔藓、结节性痒疹。引起SJS和TEN等重症皮肤表现较少，Maloney等[4]报告了18例应用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）后出现SJS和TEN不良反应的患者：前者从开始用药至发病的平均发病时间为8.9周，病死率为0；而TEN患者从开始用药至发病的平均发病时间为5.38周，病死率为60%（3/5）。本例患者潜伏期较长，约12周后出现皮损，并逐步加重，临床表现及组织病理检查结果均符合TEN诊断标准。予以大剂量糖皮质激素和静脉注射人免疫球蛋白联合治疗，局部保护创面，取得了良好的治疗效果。

目前对应用ICIs后发生TEN样改变的发病机制尚未明确，有研究表明PD-L1/PD-1轴在角质形成细胞保护过程中扮演着重要角色，应用ICIs破坏了PD-L1/PD-1轴，局部γ干扰素分泌增多，介导炎症发生；正常状态下角质形成细胞中表达PD-L1对皮肤损伤有保护作用[5]。而ICIs可以通过非肿瘤通路激活T淋巴细胞，降低PD-L1对自身免疫的保护机制，从而导致角质形成细胞凋亡。

因此随着ICIs的应用逐步广泛，对于irAEs的处理也更加规范，轻症不良反应，可对症处理，密切随访。如果患者病情进展加快，有出现SJS或TEN等重症药疹表现，应及时停药并给予积极治疗[6]，避免出现严重后果。