李云超综述 孙占峰，胡金朋，苏彬，王振国，王月明审校

1.天津市宁河区医院普外科，天津 301500；

2.武警特色医学中心研究部，天津 300162

甲状腺癌(thyroid cancer，TC)是最常见的恶性内分泌肿瘤，TC患者通常表现为颈部肿块(可能为甲状腺或淋巴结肿块)，偶尔会引起吞咽困难或发音困难，也可能因为出现远处转移表现为腹泻、潮红、呼吸困难和骨痛[1]。甲状腺癌主要包括三个主要类型：分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)、甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer，MTC)和甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer，ATC)[2]。DTC占所有甲状腺癌的85%，其中乳头状甲状腺癌(papillary thyroid cancer，PTC)又是DTC中最常见的组织学亚型。MTC和ATC则分别占甲状腺癌的2%～8%和1%，但通常比DTC更具有侵袭性，且往往对治疗反应较差。研究显示，在TC局部转移的患者中，10年存活率为75%，而对于Ⅳ期的患者其10年存活率为21%～40%[1]。

研究显示，大部分甲状腺癌的发病机制与PI3K/Akt/mTOR、MAPK信号通路的异常及多种基因突变相关。而正常情况下，上述信号通路都有助于调节细胞功能和生长，PI3K/Akt/mTOR通路主要是通过诱导细胞膜上受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)来激活的，激活细胞内PI3K磷酸化并激活AKT，AKT随后进入细胞核，上调多个癌基因以及mTOR通路，从而引发肿瘤发生。与PI3K/Akt/mTOR通路类似，MAPK信号首先被RTK激活，然后RTK激活多个其他基因，包括RAS、BRAF、MEK和ERK，并最终进入细胞核促进肿瘤发生。转染重排(rearranged during transfection，RET)基因也是一种原癌基因，编码跨膜的RTK，RET受体内含可激活细胞内信号通路的酪氨酸激酶的结构，其中5%～30%的PTC患者会发生RET突变[3]。而研究显示，TC中最常见的突变基因包括MAPK途径中的BRAF和RAS基因突变以及RET融合(占80%)[4]。因此，抑制上述信号通路或基因突变是治疗TC的重要靶点，而本文将就晚期甲状腺癌的临床治疗研究进展进行综述。

1 放射性碘治疗

甲状腺细胞可从血液中摄取碘，而DTC也保留着正常摄取碘的能力，放射性131I是作为辅助治疗或微转移的主要治疗方法[5]。然而，随着时间的延长，许多DTC可能失去摄取碘的能力，患者还可能因为使用的131I累计治疗剂量达到最大限值而无法继续进行放射性治疗。此外，131I对于以下的临床情况不太适合进一步治疗，包括：诊断性131I扫描缺乏131I摄取，131I治疗一段时间后进行131I扫描无131I摄取，仅部分肿瘤区域选择性摄取131I，存在131I摄取但仍进展为转移性的DTC等。而MTC和ATC由于不摄取碘，因此放射性131I不作为其有效的系统治疗方法。

2 激酶抑制剂

由于PI3K/Akt/mTOR和MAPK信号通路在甲状腺癌发病中的重要作用，激酶抑制剂也被证明是治疗转移性TC的有效方法。目前食品和药物管理局(food and drug administration，FDA)批准的用于甲状腺癌的激酶抑制剂主要包括凡德他尼、卡博替尼、索拉非尼和乐伐替尼。

凡德他尼是一种针对表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、RET、VEGF2和VEGF3受体的多激酶抑制剂。HU等[6]比较了不同剂量(150 mg/d或300 mg/d)对晚期MTC患者的治疗疗效，结果显示两组的客观缓解率差异无统计学意义(20%vs 25%，P>0.05)，而两组最常见的不良事件包括腹泻、低钙血症、虚弱、低钾血症和角膜病等，其中高剂量组的不良反应稍高于低剂量组。表明对于大多数患者，凡德他尼每天300 mg的治疗剂量是较合适的起始剂量，而当出现不良反应后可以通过减少剂量来减轻不良反应的发生。进一步的临床试验比较了每天300 mg的凡德他尼与安慰剂对晚期MTC患者的疗效，结果显示，凡德他尼治疗组的无进展生存期显著高于对照组(30.5个月vs 19.3个月，P<0.001)，且凡德他尼治疗组中有的客观缓解率显著高于对照组(37%vs 2%)[7]。而长期进行凡德他尼(平均治疗时间为68.1个月)治疗可进一步的提高治疗疗效，客观缓解率可高达85.7%，中位缓解时间为27.8个月，中位缓解持续时间为70.4个月，中位无进展生存期为73.2个月，且患者治疗有效反应持续时间与患者诊断时的年龄呈显著负相关，因此凡德他尼治疗对患者具有长期的临床效益，而诊断时的年龄可被认为是持久反应的预测因子之一[8]。

卡博替尼则是通过抑制RET、VEGF2、C-met受体而发挥特异性作用，C-met的抑制被认为可有效提高治疗疗效并降低耐药性的发生。TAPPENDEN等[9]对比了凡德他尼与卡博替尼对晚期MTC患者的疗效，结果显示，卡博替尼对患者无进展生存期的影响与凡德他尼相当。但SCHLUMBERGER等[10]比较了卡博替尼与安慰剂的治疗疗效，结果显示，卡博替尼治疗组可将患者的中位生存期提高5.5个月(26.6个月vs 21.1个月)。而进一步亚组分析中，卡博替尼对RET M918T突变阳性肿瘤患者的治疗效果比不携带该突变的患者更大：RET M918T阳性患者中，卡博替尼治疗组的中位生存期为44.3个月，而安慰剂为18.9个月(P=0.03)；在RET M918T阴性亚组分析中，两组的中位生存期分别为20.2个月和21.5个月(P=0.63)。表明卡博替尼对RET M918T阳性的MTC患者具有较好的临床治疗效果。卡博替尼治疗过程中常见的不良事件主要包括蛋白尿，但通过早期发现和纠正危险因素，暂时停用卡博替尼或减少其剂量，并在高血压患者中使用抗蛋白尿和肾保护药物，可以较好地进行控制[11]。

索拉非尼是VEGF、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、KIT和RET的抑制剂，被批准用于碘难治性分化型甲状腺癌，且临床治疗效果较好：无进展生存期为10.8个月，总有效率为12.2%，总生存期为12个月，但同时也会增加不良反应的发生率，包括手足皮肤反应(69%)、腹泻(42%)、皮疹(33%)，且大部分患者(>60%)需要适当减少药物剂量进行控制[12]。LIN等[13]研究显示，索拉非尼较高的维持治疗剂量(≥600 mg)也可显著提高无进展生存期，且在治疗初期剂量减半也是有效的，并能降低中重度的不良反应发生率。而索拉非尼治疗相关不良反应的发生率高于其他肿瘤类型，有学者认为可能与肌少症具有相关性，但HUILLARD等[14]研究结果表明接受索拉非尼治疗的患者在6个月时的平均体质量、体质量指数和瘦体质量均低于基线，并且显著低于安慰剂对照组患者，而剂量调整或发生严重不良反应的患者大部分发生在治疗后的第一个月，且与没有肌少症的患者相比，肌少症患者的早期进行剂量调整的发生率差异无统计学意义(55.3%vs 44.7%，P=0.227 3)，也进一步表明肌少症与不良反应之间具显著相关性。GOTO等[15]报道显示，碘难治性分化型甲状腺癌的晚期患者在乐伐替尼治疗后出现尿蛋白以及肾脏损害后，用索拉非尼替代治疗后，并不会出现尿蛋白加重或肾脏损害，表明索拉非尼并不会加重乐伐替尼引起的蛋白尿或肾脏损害，因此对于无法耐受乐伐替尼的碘难治性分化型甲状腺癌患者，索拉非尼可能是一种有效的治疗选择。而在索拉非尼治疗晚期TC患者的预后分析中，患者的年龄、性别、组织学类型、肿瘤位置、对放射性131I的敏感性或18F-FDG-PET摄取程度均不影响其无进展生存期，但与病灶的大小及肿瘤倍增时间相关，且病灶大小越小(≤1.5 cm)其无进展生存期越好、倍增时间越短(≤6个月)则无进展生存期越差[16]。

乐伐替尼是针对VEGF1-3、FGF1-4、PDGF、KIT和RET的抑制剂[17]。TAKAHASHI等[18]通过对不同病理类型的晚期TC患者进行亚组分析，结果显示，12个月时，ATC、DTC和MTC患者的总生存率分别为15.6%、75.7%和83.0%，总有效率分别为43.8%、59.2%、45.0%，表明乐伐替尼对不同组织学亚型的甲状腺癌患者中均具有一定的抗肿瘤活性，且长期使用乐伐替尼是安全的。而进一步的多因素分析显示，ECOG评分、肿瘤大小、有无肿瘤浸润、体质量是影响其治疗DTC患者总生存率的预后因素，ECOG评分、有无肝转移则是ATC患者的预后因素。此外，不良反应手足综合征的出现也提示着乐伐替尼治疗患者的预后良好[19]。

3 BRAF抑制剂

对于DTC，大约40%的PTC伴有BRAF突变，20%～50%的ATC伴有BRAF突变。有研究探讨了BRAF抑制剂达拉非尼联合曲美替尼在ATC中的安全性和有效性，中位治疗时间为8.4个月，结果显示29%的患者出现部分反应，且50%的患者未发生进展，中位无进展生存期为11.3个月，而最常见的不良反应包括皮肤角化过度、脱发、发热、疲劳、恶心等，表明达拉非尼对BRAF突变的索拉非尼患者耐受性较好，且具有持久的疗效[20]。ROTHENBERG等[21]则进一步探讨了达拉非尼对BRAF突变的碘难治性晚期PTC患者放射性碘摄取的影响，结果显示60%的患者再次131I全身扫描后出现新的放射性碘摄取，该部分患者接受131I治疗2个月后1/3的患者出现部分反应，其他患者再分期也显示病情稳定，表明达拉非尼可促进BRAF突变的碘难治性晚期PTC患者的放射性碘摄取，并为该类患者提供了一种潜在的新的治疗途径。BRAF点激活突变发生在20%～50%的ATC，有报道显示达拉非尼联合曲美替尼治疗对BRAF突变的晚期ATC治疗4周后肿块明显减少了约90%，联合治疗8周后患者的局部区域转移灶明显减少，且未显示目前的远处转移[4]。

维莫非尼是一种被批准用于BRAF阳性黑色素瘤的BRAF激酶抑制剂，在临床Ⅱ期试验中，BROS等[22]探讨了维莫非尼对BRAF突变的复发或转移性PTC患者的治疗疗效，其中在先前未接受VEGFR多激酶抑制剂治疗的患者中部分缓解率为38.5%，疾病稳定率为57.5%，中位无进展生存数期为18.2个月，3级以上不良反应的发生率为65%；在曾接受VEGFR TKI的患者中，部分缓解率为27.3%，疾病稳定率为63.6%，中位无进展生存期仅为8.9个月，3级以上不良反应的发生率为68%；所有患者的总生存期为14.4个月，常见的不良反应包括皮肤鳞状细胞癌、淋巴细胞减少等。表明维莫非尼可为PTC患者的治疗提供一种新的有效治疗方法。DUNN等[23]则进一步探讨了维莫非尼在BRAF突变型碘难治性患者中对病灶碘吸收的影响及其分子基础，结果显示维莫非尼治疗后在124I显像中，有40%的患者病灶的124I放射性摄取浓度达到阈值(表明恢复了碘摄取能力)后进行131I治疗后6个月，肿瘤进一步消退，而这可能与维莫非尼通过抑制MAPK通路上调甲状腺特异性基因表达相关，结果表明维莫非尼有利于BRAF突变型碘难治性患者恢复碘摄取能力并提高其治疗疗效，而治疗前较高的甲状腺球蛋白水平可提示肿瘤分化状态，并可能是维莫非尼治疗有效的一个预测因子。

4 RET抑制剂

赛哌替尼是最近被FDA批准用于RET突变MTC和RET融合阳性甲状腺癌的口服选择性RET激酶抑制剂[24]。研究显示，70%的MTC会发生RET突变，而RET融合阳性在其他甲状腺癌中很少发生。WIRTH等[3]的研究显示，赛哌替尼对之前接受过凡德他尼或卡博替尼治疗的55例RET突变型甲状腺髓样癌患者中，治疗反应率为69%，客观缓解率为69%，1年无进展生存率为82%；而赛哌替尼对既往未接受凡德他尼或卡博替尼治疗的88例RET突变型甲状腺髓样癌患者中，治疗反应率为73%，客观缓解率为73%，1年无进展生存率为92%；此外，在19例RET融合阳性甲状腺癌患者中，治疗反应率为79%，客观缓解率为62%，1年无进展生存率为64%。而所有患者中最常见的3级以上的不良反应主要包括是高血压(21%)、丙氨酸转氨酶水平升高(11%)、天冬氨酸转氨酶水平升高(9%)、低钠血症(8%)和腹泻(6%)，仅有2%的患者因为药物相关的不良事件而停用了赛哌替尼。表明赛哌替尼对RET突变型甲状腺髓样癌或RET融合阳性甲状腺癌患者中表现出持久的治疗疗效，且毒性作用较低。JOZAGHI等[25]则探讨了赛哌替尼对甲状腺肿瘤多系统转移患者的疗效，在赛哌替尼治疗4个周期(每个周期28 d)后，原多发转移病灶(淋巴结、肺、肝等)显著改善，而骨转移病灶稳定，而患者仅出现轻度经鼻炎(1级)，无其他不良反应。之后患者进行手术治疗，且术后恢复良好，术后继续赛哌替尼治疗，在随后的18个月里，骨转移病灶稳定，无其他转移，而降钙素和CEA水平也持续下降，进一步表明RET突变的MTC患者对新辅助药物赛哌替尼有显著的治疗反应。

普拉替尼是第二种有效的RET抑制剂，在RET融合阳性肺癌中具有一定的治疗疗效。普拉替尼对RET突变的MTC或RET融合阳性的PTC患者的治疗疗效研究结果显示，RET突变阳性MTC患者总有效率为65%(51/79)，其中5%为完全反应，59%为部分反应，疾病总控制率为97%，且79例患者中78例肿瘤缩小。而其中53例曾经接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的患者中，总缓解率为60%(完全缓解2%，部分缓解58%)，18个月无进展生存率为71%；19例未接受卡博替尼或凡德他尼治疗的患者中，总有效率为74%(完全缓解5%，部分缓解68%)，18个月无进展生存率为85%，表明普拉替尼MTC或PTC患者同样具有显著的治疗疗效[26]。

5 联合治疗

目前，将TKI与免疫治疗药联合使用已成为研究的热点。有研究探讨了阿替利珠单抗联合维莫非尼或卡比替尼对伴基因突变的ATC患者的治疗疗效，结果显示两组患者的中位总生存期为18.23个月，但阿替利珠单抗联合维莫非尼对BRAF突变ATC的疾病缓解率为71%、疾病控制率为6%、部分缓解率为65%、稳定率为23%；而阿替利珠单抗联合卡比替尼治疗对NF1/2或RAS突变ATC的缓解率为77%、部分缓解率为7%、疾病稳定率为50%、疾病进展率为29%，表明上述两种联合治疗方法对于ATC患者都是有效的[27]。SANDBLOM等[28]则通过联合化疗与凡德他尼或卡博替尼进行治疗，结果显示联合治疗2周后，肿瘤体积显著变小(减少70%～75%)，肿瘤进展时间也显著提高。

乐伐替尼是一种批准用于RAIR DTC患者的疗法。尽管总体缓解率高，但很少有患者达到完全缓解，大多数患者最终患有进行性疾病。乐伐替尼和帕博利珠单抗的联合治疗已被用于晚期子宫内膜癌的治疗。有研究则探讨了乐伐替尼联合帕博利珠单抗对DTC的治疗疗效，结果显示部分缓解率为62%、疾病稳定率为35%、总缓解率为为97%。而不良反应发生方面，有70%的患者患有3级不良事件，主要包括高血压、体质量减轻、斑丘疹、白细胞减少症、腹泻和口腔黏膜炎，而10%的患者具有4级不良事件，但没有与治疗相关的死亡。且有70%在出现难以忍受的副作用后需将药物剂量降至14 mg/kg，而减少乐伐替尼剂量后，体质量减轻和不可控高血压的患者均恢复正常。表明该联合治疗对于甲状腺癌晚期患者也是一种有效且相对更安全的治疗方案，且降低药物剂量后部分不良反应可恢复[29]。KISH等[30]则在乐伐替尼进行一线治疗后，继续使用二线治疗(包括索拉非尼、卡巴替尼和化疗、免疫肿瘤药物)，结果显示其客观反应率为15.5%，1年及2年的总体生存期分别为92.8%、66.9%。表明先后使用不同的药物治疗对于甲状腺癌患者也具有较好的治疗疗效。

6 结语

甲状腺癌一般采用多模式治疗，当病变较为局限时，可结合甲状腺手术切除和淋巴结清扫，然后用放射性碘治疗作为高危复发患者的辅助治疗，并长期进行促甲状腺激素抑制治疗。放射性碘治疗还可用于碘敏感、复发和转移性TC患者的治疗。

在甲状腺癌的分子信号通路中，RET、BRAF、VEGF等已成为治疗甲状腺癌的重要靶点，FDA已批准了多种新的靶向治疗方法用于晚期甲状腺癌，因此目前靶向治疗药物是标准治疗的主要药物之一，目前也有许多国家正在进行其他靶向甲状腺癌的治疗研究。而即使在相同的甲状腺癌组织亚型中，但基于肿瘤遗传性和免疫特征的不同，其治疗的反应也是不同的，一种药物并不能适用于所有患者，因此对不同的患者需要进行个体化治疗，选择适合的靶向治疗药物。但部分甲状腺癌患者使用靶向药物治疗后会产生一定的不良反应以及耐药性，其中可通过降低药物使用剂量或联合使用其他药物而降低不良反应的发生，但对于其耐药机制及降低耐药性的方法仍需进一步的研究。