郑亚男，李 梅，2，赵基源*

(1.宁波大学 医学院 浙江省病理生理学技术研究重点实验室，浙江 宁波 315211；2.宁波市医学科学研究所，浙江 宁波 315211)

乳腺癌(breast cancer)是危害全球女性健康最常见的恶性肿瘤，据统计，在2018年全球女性恶性肿瘤新发病例和死亡病例中，乳腺癌分别占24.2%和15.0%，均高居第一位[1]。转移是恶性肿瘤最重要的生物学特性，而骨则是乳腺癌最常见的转移部位，将近一半的乳腺癌患者在患病1～3个月后会发生骨转移[2]。目前，针对乳腺癌骨转移的各种治疗方法并不能明显地延长患者的中位生存期。因此，科研学者们始终坚持从乳腺癌骨转移的相关分子机制着手，寻找全新的靶向治疗药物。

1 骨转移发生机制

乳腺癌骨转移的发生过程极其复杂，从病理生理层面来说，这个过程包括：癌细胞获得转移特性；基底膜破裂；细胞外基质的侵袭；血管内运输；黏附滞留；癌细胞定植与骨破坏[3]。从分子层面来说，这一过程涉及多种细胞因子、化学介质和信号通路。核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor kB，RANK)—核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)——骨保护素(osteoprotegerin，OPG)是最关键的信号通路。

1.1 骨溶解的“恶性循环”

RANK—RANKL—OPG信号通路于20世纪90年代中期首次被发现，这一通路对骨吸收和骨形成的调控至关重要[4]。在生理条件下，OPG与RANK竞争性结合位于破骨细胞上的RANKL，使骨溶解和骨生成处于一种动态平衡。当发生乳腺癌骨转移时，癌细胞释放甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)等可溶性介质，分别上调和下调RANKL、OPG的表达，增加了骨溶解的发生，同时储……