黄 健， 安红伟， 曹诗杰

（1广西中医药大学，广西南宁530001；2柳州市中医医院，广西柳州545001）

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）常表现为进行性认知功能障碍与行为损害，也是痴呆最常见的病因，目前全世界约有5 000 万患者。AD 的病理特征是β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积形成细胞外老年斑（senile plaques，SPs）和高磷酸化tau 蛋白形成细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）。此外，AD 患者神经元进行性死亡，伴有氧化应激和铁超载。Dixon 等［1］于 2012 年首次报道铁死亡（ferroptosis）是一种以细胞内铁沉积为特征的细胞死亡形式。铁沉积诱导氧化应激产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）并导致脂质过氧化物（lipid peroxide，Lipid-OOH）的积累［2］。已有研究观察到AD 患者脑细胞表现出类似铁死亡的生化和形态学特征，包括谷胱甘肽（glutathione，GSH）降解、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）失活、铁代谢失衡导致ROS 增加、脂质过氧化及线粒体异常［3］，并且铁代谢紊乱与Aβ、SPs 和NFTs密切相关。本文拟对铁死亡在AD 中的作用及机制进行综述。

1 脑细胞的铁代谢

1.1 脑细胞的铁转运机制

1.1.1 铁流入分子机制 细胞转运铁的方式有转铁蛋白（transferrin，Tf）和非转铁蛋白两种。生理条件下Fe3+通过管腔毛细血管内皮细胞上的转铁蛋白受体（transferrin receptor，TfR）与Tf 介导内吞作用而被转入细胞。尽管Tf 与铁连接的饱和度通常为30%［4］，但疾病导致组织细胞铁超载，Tf 与铁连接饱和，多余的血浆铁以非Tf铁的形式出现。Fe3+被核内体（endosome）金属还原酶（metalloreductase）前列腺6次跨膜上皮抗原3（six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 3，Steap3）还原为Fe2+，然后可由二价金属转运蛋白1（divalent metal transporter 1，DMT1）或锌转运蛋白 ZIP14（ZRT/IRT-like protein 14）协助而流入胞质中的不稳定铁池（labile iron pool，LIP）［5］。

1.1.2 铁流出分子机制 膜铁转运蛋白1（ferropor-tin 1，FPN1）是哺乳动物细胞内仅有转运铁至胞外的蛋白［6］。……