肖亚楠 高传玉

(郑州大学人民医院 河南省人民医院心脏中心，河南 郑州 450003)

冠状动脉不稳定斑块的破裂或侵蚀，使血小板活化、聚集，导致急性冠脉综合征(acute coronary artery，ACS)。支架置入过程会损伤血管内皮细胞，使胶原纤维暴露激活血小板；同时，支架本身属于异物，也会激活血小板导致血栓形成。因此，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)后抗血小板治疗对预防血栓事件至关重要[1]。2001年CURE研究[2]证实与单用阿司匹林相比，阿司匹林(73～325 mg)和氯吡格雷(负荷量：300 mg，维持量：75 mg)联用可显著降低非ST段抬高型ACS患者心血管死亡、心肌梗死或卒中的风险(9.3% vs 11.4%，P<0.001)，开启了双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)的新时代。2002年来自北美的CREDO研究[3]表明PCI术后使用阿司匹林和氯吡格雷(1年)与阿司匹林联合安慰剂相比可显著降低复合终点(死亡、心肌梗死和卒中)事件，奠定了长程双联抗血小板治疗的基础。

尽管当前欧洲[4]及国内[5]指南均建议ACS患者接受DAPT至少12个月，以减少缺血事件。但先前已有研究表明，置入药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)后，延长氯吡格雷治疗并未降低支架内血栓和晚期临床事件的风险[6]。同时，长程DAPT带来的出血风险不容忽视。一项对PLATO研究的分析表明[7]，大出血会显著增加ACS患者30 d内全因死亡风险(HR9.28，95%CI7.50～11.48)；同时自发性出血会使30 d内全因死亡风险明显增加(HR14.59，95%CI11.14～19.11)，30 d后全因死亡风险也显著增加(HR3.38，95%CI2.26～5.05)；一项针对APPRAISE-2、PLATO、TRACER和TRILOGY的观察性研究[8]发现ACS后无论是否行PCI，出血事件均会显著增加短期和长期的全因死亡率，而且出血事件和心肌梗死对全因死亡的风险影响类似(P=0.696)。因此，国内外开展了一系列研究以探索PCI术后的最佳DAPT疗程，希望在不增加缺血风险的基础上，降低患者的出血风险，以达到最大的临床净获益。

1 短程DAPT研究初现

考虑到与永久聚合物涂层DES相比，生物可降解聚合物涂层DES可于术后6个月内完全降解，缩短了血管炎症反应时间、加快了支架内皮化速度，同时降低了晚期支架内血栓风险。因此在2006年中国开展了CREATE研究[9]，以探索在使用DES-EXCEL(生物降解涂层雷帕霉素洗脱支架)的基础上能否缩短双联抗血小板疗程，同时不增加主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的发生率。

CREATE研究[9]是一项多中心、前瞻性的真实世界研究，研究共入组2 077例患者，主要为中国人群，入选患者全部应用了DES-EXCEL支架。对入组患者均推荐行阿司匹林联合氯吡格雷6个月的治疗方案，研究的主要终点是MACE，其5年随访率为95.4%。在第5年，心源性死亡、非致命性心肌梗死、靶病变血管重建和总体MACE发生率分别为3.0%、1.5%、3.7%和7.4%。5年内明确/可能的支架血栓形成率和1～5年内明确的支架血栓形成率分别为1.1%和0.3%。在当时国内外指南一致推荐ACS患者DAPT疗程至少为12个月的背景下，CREATE研究[9]证明了在真实世界中无论患者基线特征如何，DES-EXCEL支架置入术后缩短DAPT疗程(6个月)仍安全、有效。

2018年公布的GLOBE LEADERS研究[10]，是一项随机、多中心、开放标签的优效性研究，共纳入15 968例因稳定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)(46.8%)或ACS置入biolimus A9洗脱支架的患者。受试者以1∶1随机分入试验组(阿司匹林+替格瑞洛1个月，随后23个月替格瑞洛单药治疗)和对照组(阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛12个月，随后阿司匹林12个月单药治疗)。研究的主要终点为2年的全因死亡和非致死性新发Q波心肌梗死，关键的次要安全性终点为出血学术研究联合会(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)3或5级出血。尽管试验组与对照组主要终点和安全性终点均无统计学差异(3.81%vs 4.37%，P=0.073；2.04%vs 2.12%，P=0.77)，研究未得出阳性结果；但试验组的主要终点有降低趋势，证明了短程DAPT后替格瑞洛单药治疗的可行性，是一个非常有益的尝试。

2 新型短程DAPT研究涌现

既往有关PCI后的短程DAPT研究，如EXCELLENT[11]、ISAR-SAFE[12]等，多是探索了短程DAPT后阿司匹林单药治疗的可行性。自GLOBE LEADERS研究[10]结果公布后，短程DAPT后P2Y12受体抑制剂单药治疗的新型抗血小板策略成为了血小板“降阶治疗”的新热点，SMART-CHOICE[13]、STOP-DAPT2[14]及TWILIGHT[15]等一系列大型研究结果相继公布，使短程DAPT策略越来越个体化、精准化。

来自韩国的SMART-CHOICE[13]是一项前瞻性、多中心、开放标签的非劣效性研究，共纳入2 993例研究对象(ACS占58%，SCAD占62%)，将其1∶1随机分入试验组(阿司匹林+1种P2Y12受体拮抗剂3个月，随后P2Y12受体抑制剂单药治疗)和标准治疗组(阿司匹林+1种P2Y12受体抑制剂至少12个月)，研究的主要终点是1年内主要不良心脑血管事件(包括全因死亡、心肌梗死或卒中)；次要终点是全因死亡、心肌梗死、卒中和BARC 2或5级出血组成的复合终点。结果表明，单药治疗组主要终点事件发生率虽高于DAPT组(2.9%vs 2.5%，P=0.46)，但差异无统计学意义，同时达到了非劣效性检验标准(P=0.007)；同时单药治疗组的出血事件发生率明显低于DAPT组(2.0%vs 3.4%，P=0.02)；事后分析表明两组患者的净不良临床事件无显著差异(4.5%vs 5.6%，P=0.20)。SMART-CHOICE研究[13]是第一个指出短程DAPT后P2Y12受体抑制剂单药治疗，可降低出血风险同时不增加缺血事件的大型随机对照试验，使短程DAPT后P2Y12受体抑制剂单药治疗的新型抗血小板策略得到了高度关注。

与SMART-CHOICE研究[13]几乎同时公布的STOP-DAPT2研究[14]则更为大胆，探索了1个月DAPT后氯吡格雷单药治疗的可行性与安全性。STOP-DAPT2研究[14]是一项非劣性、多中心研究，研究对象是置入CoCr-EES支架的ACS或SCAD患者。研究共入组3 045例患者，在PCI术后即将其随机(1∶1)分入试验组(阿司匹林+氯吡格雷/普拉格雷1个月，随后氯吡格雷单药治疗5年)和标准治疗组(阿司匹林+氯吡格雷12个月，随后阿司匹林单药治疗5年)，研究的主要终点为心血管及出血事件[心血管死亡、心肌梗死、确定的支架内血栓、缺血或出血性卒中及心肌梗死溶栓试验(Thrombolysis in Myocardial Infarction，TIMI)大出血或小出血]组成的复合终点。主要的次级缺血性终点是心血管死亡、心肌梗死、确定的支架内血栓、缺血或出血性卒中；主要的次级出血性终点是TIMI大出血或小出血。结果表明，试验组和标准治疗组主要终点事件发生率为2.4%vs 3.7%，非劣效性及优效性P值均有统计学意义；氯吡格雷单药治疗组主要的次级缺血性终点发生率不劣于标准治疗组；主要的次级出血性终点发生率显著下降(1.96%vs 2.51%，P=0.004)，同时BARC 3或5级出血及全球梗死相关动脉开通策略中/重度出血也显著减少。表明，对置入CoCr-EES支架的患者，与标准DAPT相比，给予短程DAPT(1个月)后氯吡格雷单药治疗，可达到临床净获益，且这种获益是由于出血事件减少而缺血事件未增加所驱动，为出血及缺血风险低危患者的抗血小板治疗提供了新思路。

但需注意的是SMART-CHOICE[13]和STOP-DAPT2[14]研究规模有限，同时仅针对低风险人群，因此氯吡格雷单药治疗对缺血性终点的影响并非结论性推断。TWILIGHT研究[15]则克服了SMART-CHOICE[13]和STOP-DAPT2[14]研究的局限性，进一步扩大了研究规模，招募有高危缺血或出血风险的人群，同时使用了更为强效的P2Y12受体抑制剂。

TWILIGHT研究[15]共入组9 006例置入DES且至少合并1项临床高危因素和1项血管造影特征高危因素的患者(临床高缺血风险包括：年龄≥65岁、女性、肌钙蛋白阳性的ACS、确诊的血管性疾病、接受药物治疗或胰岛素治疗的糖尿病和慢性肾脏病；造影高缺血风险包括：多支血管病变冠心病、靶病变总支架长度>30 mm、血栓性靶病变、分叉病变所需支架数量≥2、阻塞性左主干或左前降支近端病变和需行旋切术治疗的钙化靶病变)。若患者在3个月DAPT(阿司匹林+替格瑞洛)后无大出血或缺血事件发生，则以双盲方式1∶1随机进入试验组(替格瑞洛单药治疗)和对照组(阿司匹林+替格瑞洛)观察12个月。研究的主要终点是随机分组后12个月内的BARC 2、3或5级出血事件；关键的次要终点由全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中组成。结果表明替格瑞洛单药治疗可使BARC 2、3或5级出血风险下降44%(P<0.001)；两组关键次要终点事件发生率均为3.9%(P非劣效性<0.001)，表明3个月DAPT方案后替格瑞洛单药治疗可显著降低高危患者的出血风险，同时不增加缺血风险。替格瑞洛单药治疗组确定或可能的支架内血栓事件虽低于对照组，但在研究中仅发生24个此类事件，因此对替格瑞洛单药治疗在减少支架内血栓事件方面疗效是否不劣于对照组仍无法得出结论。TWILIGHT研究[15]的结果仅表明在3个月DAPT后未发生出血或缺血事件的人群中，替格瑞洛单药治疗可能带来临床获益。随后公布的几项TWILIGHT亚组分析，如TWILIGHT-ACS[16]、TWILIGHT-COMPLEX[17]和TWILIGHT-DM[18]研究结果均与TWILIGHT主研究[15]结果一致，进一步证明了在不同研究对象中短程DAPT后替格瑞洛单药治疗的可行性。

TWILIGHT[15]和GLOBER LEASDERS[10]研究均探索了短程DAPT后替格瑞洛单药治疗的可行性，但有关替格瑞洛单药治疗在接受新一代DES的ACS患者中的临床试验仍为空白，TICO研究[19]则着眼于此，将研究对象聚焦于ACS患者。TICO研究[19]探索了置入超薄生物可吸收聚合物西罗莫司洗脱支架的ACS患者3个月DAPT后替格瑞洛单药治疗的可行性，需注意的是此研究排除了高出血风险人群。研究共入组3 056例PCI患者，并在入组后即进行1∶1随机化分组。试验组为阿司匹林和替格瑞洛联合应用3个月后替格瑞洛单药治疗9个月；对照组为阿司匹林联合替格瑞洛治疗12个月。研究主要终点是净不良临床事件，定义为PCI术后12个月的大出血和不良心脑血管事件。主要的次级终点为大出血和主要不良心脑血管事件。结果表明，与对照组相比，试验组的净不良临床事件降低了44%(P=0.01)，对主要终点进行亚组分析发现无论性别、有无合并症(高血压、糖尿病和慢性肾脏病)、体重指数(≥25或<25)、年龄(≥65岁或<65岁)、临床表现(ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死或不稳定性心绞痛)以及是否为多支病变，替格瑞洛单药治疗组临床获益均一致。试验组TIMI大、小出血的风险明显下降，而心源性死亡、急性心肌梗死、卒中、支架内血栓、靶血管血运重建及主要不良心脑血管事件的发生率与对照组无明显统计学差异，表明患者的临床获益源自TIMI出血事件的减少。

虽然TWILIGHT[15]和TICO[19]研究设计方案、入组标准等存在差异，但均证明了与传统的DAPT方案相比，短程DAPT后替格瑞洛单药治疗的新型抗血小板策略给患者带来了更大获益。

3 短程DAPT进入指南

2017年欧洲指南[4]推荐置入DES/金属裸支架或药物涂层球囊的ACS患者，若为高出血风险人群(PRECISE-DAPT≥25分)，可行6个月的DAPT(阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛)，Ⅱa B类推荐；置入DES/金属裸支架或药物涂层球囊的SCAD患者，若为高出血风险人群，可行1个月(Ⅱb C类)或3个月(Ⅱa C类推荐)的DAPT(阿司匹林+氯吡格雷/阿司匹林+替格瑞洛)。这是短程DAPT方案首次进入指南，尽管推荐级别不高，仍具有重要意义。2020 ESC NSTE-ACS指南[20]推荐综合评估缺血和出血风险后，PCI后接受DAPT的患者应当考虑在3～6个月停用阿司匹林(Ⅱa A)；支架置入后有高出血风险(PRECISE-DAPT≥25分或符合ARC-HBR标准)，应考虑3个月后停用P2Y12受体抑制剂(Ⅱa B)。指南也指出抗栓治疗中药物的选择、剂量和抗栓疗程的决定性因素是患者的缺血-出血风险，如患者自身因素(年龄、性别和既往的缺血和出血事件)、临床表现(慢性冠脉综合征或ACS)、有无合并症、合并用药及手术因素(PCI vs冠状动脉旁路移植术、股动脉路径vs桡动脉路径)

ACS后患者的血栓风险逐渐下降，在治疗过程中也应适当“降阶”，不能一味追求高强度抗栓治疗；同时抗栓治疗应当个体化用药，平衡好患者的缺血-出血风险，将关注点从治疗病变转至治疗患者。近期指南的变更也体现出了这一观点。上述研究表明，与标准DAPT(12个月)疗程相比，短程DAPT(1～3个月)后继以单药抗血小板治疗，在保证有效抗缺血的前提下，可减少严重出血事件，从而增加临床获益。应当注意，目前普拉格雷并未纳入短程DAPT方案中；同时至今仍未有研究能解答短程DAPT的具体方案，是阿司匹林+氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷，以及短程DAPT后单药治疗的最优选择是阿司匹林还是新型P2Y12受体抑制剂；短程DAPT的最佳时间是1个月、3个月还是6个月；以及短程DAPT后单药治疗的具体适应症；上述问题仍需更多的大型研究来解答。毫无疑问，PCI后DAPT的最佳疗程将始终存在争议!