金秋，韩旭

(哈尔滨医科大学附属第一医院生殖医学科，哈尔滨 150001)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMT)是指子宫内膜组织出现在子宫腔以外的部位并定植生长，多见于卵巢表面和盆腔深处，是育龄期女性的常见病。其发病率为6%～10%[1]，临床表现主要有痛经、月经改变、盆腔包块、不孕等，EMT的治疗以手术联合药物为主，但复发率高。我国的专家共识认为，EMT需要制订长期管理计划，用药物控制病情发展，以避免外科手术重复进行[2]。因此寻找一种疗效好、耐受性好、可以长期应用且能够避免重复的外科手术药物是未来的研究方向。目前，临床常见的治疗EMT的药物主要有口服避孕药、促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogues，GnRH-a)、孕激素等[3]，但各有其局限性。其中，口服孕激素是EMT治疗的一线药物，目前炔诺酮、甲羟孕酮、甲地孕酮等已不常用，主要推荐使用地屈孕酮、地诺孕素(dienogest，DNG)等[3]。DNG最早于2008年在日本上市，后在多个国家和地区被用于EMT的治疗，但进入我国市场时间较短。现就DNG治疗不同类型EMT的临床研究进展予以综述，以期为临床医师开展研究及临床应用提供参考。

1 DNG的药理学特性

DNG是一种人工合成孕激素，属于19-去甲睾酮类，其由雌甾烷 17α-氰甲基化而来，同时具有天然和合成孕激素的药理学特点。DNG对孕激素受体(progesterone receptor，PR)有高度亲和力，而对雌激素、糖、盐、脂代谢的影响较小。由于同时具有孕酮衍生物和19-乙烯去甲睾酮的特性，DNG在子宫内膜显示出强大的孕激素效应和抗雄激素效应[4]。有研究发现，DNG与睾酮合用可阻止小鼠精子的发生[5]。DNG口服吸收迅速、完全，生物利用度高，在给药24 h内其代谢物可从尿中迅速消除[6]。DNG易被环境中的微生物降解[7]。其血浆半衰期为6.5～12 h，较其他孕激素短，因此每天重复给药后无蓄积，具有良好的耐受性。

2 DNG的作用机制

DNG通过多种作用机制治疗EMT，如可以与PR高度结合，抵抗雌激素效应；通过介导下丘脑-垂体-卵巢轴抑制卵巢功能；通过抑制雌激素代谢酶的合成，从而降低雌激素水平；通过抗炎、抗血管生成、抑制瘢痕形成，从而直接抑制EMT病灶的发生发展[8]。据报道，DNG可下调EMT疼痛和进展相关的各种因子，包括CYP19A1、环加氧酶2[9]、前列腺素E2[10-11]、炎症细胞因子(包括白细胞介素-6、白细胞介素-8和单核细胞趋化蛋白1)[12-13]、神经生长因子和血管内皮生长因子。有学者从细胞周期的角度进行研究发现，DNG在直接抑制子宫内膜异位间质细胞增殖时伴有G0/G1期细胞周期阻滞[14]；同时，它还可以通过上调核心蛋白聚糖诱导p21基因合成，从而诱导细胞周期停滞[15]，这些均证实了DNG对子宫内膜异位间质细胞的抗增殖作用。Hayashi等[16]研究发现，与未患EMT女性的子宫内膜相比，EMT女性的异位子宫内膜PR-β/PR-α比值降低，雌激素受体(estrogen receptor，ER)-β/ER-α比值升高，而DNG治疗升高了EMT患者的PR-β/PR-α比值，降低了ER-β/ER-α比值，表明DNG可改善子宫内膜异位组织的孕酮抵抗，促进子宫内膜异位病灶萎缩。MK(midkine)蛋白是一种低分子量非糖基化蛋白质，也称为神经轴突生长促进因子2。其可能通过刺激细胞增殖、迁移、血管生成和纤维蛋白溶解以及神经元生长而参与EMT的发病机制。已有研究证实，与未患EMT的妇女相比，EMT妇女子宫内膜中的MK表达水平更高[17]。有学者从这一角度进行研究发现，DNG可以抑制EMT患者腹腔液中的MK水平；此外，虽然DNG治疗组患者的EMT分期高于未使用DNG治疗组，但MK水平较低，这可能也表明了DNG对EMT的直接作用[18]。

3 DNG在EMT治疗中的应用

3.1卵巢内膜样囊肿 卵巢内膜样囊肿也称为卵巢巧克力囊肿，是由卵巢深部的病灶生长、周期性出血引起，是EMT最常见的分型。当卵巢内膜样囊肿直径较小时，若无症状可以监测随访；而当囊肿直径>4 cm时，通常建议手术治疗。然而，保守的手术治疗往往复发率较高，通常采取手术联合药物治疗的方式，以预防复发。对于计划择期手术的患者，术前应用DNG可以缓解症状。Ozaki等[19]的一项研究将70例计划进行腹腔镜手术的卵巢内膜样囊肿患者分为两组，分别给予DNG 2 mg/d和小剂量的缓释醋酸戈舍瑞林1.8 mg/月，结果发现两组术前药物治疗4个月后的疼痛数字评分法评分和Kupperman评分均降低，且DNG组低于戈舍瑞林组，说明术前应用DNG可以缓解症状。而术后的患者若暂无生育要求，可以应用DNG延缓复发，即使患者在治疗过程中有生育愿望，停药后卵巢功能也可迅速恢复[20]。Chandra等[21]对203例卵巢内膜样囊肿术后患者进行了研究，其中182例患者给予DNG 2 mg/d连续使用平均12个月，其余患者在2.4个月左右停止使用，术后平均随访30个月，没有观察到严重的不良事件或副作用，且复发率仅为1.5%，提示DNG可以有效预防卵巢内膜样囊肿的复发。有学者采用保守的药物治疗替代手术进行了一项回顾性研究，结果表明DNG能够显著减小卵巢内膜样囊肿病灶，且在治疗过程没有新病灶产生；此外，与醋酸甲羟孕酮相比，DNG在缓解痛经、慢性盆腔痛等方面效果更明显，且耐受性更好[22]。Sugimoto等[23]研究发现，在DNG治疗中，卵巢内膜样囊肿的平均最大直径在15个月时可以缩减到初始尺寸的30%，然而在18个月时，大小却略有增加(为初始尺寸的49.6%)，他们认为这与DNG的短期停用有关，恢复治疗后，囊肿直径进一步缩小(24个月时为初始直径的27.1%)，血清标志物糖类抗原(carbohydrate antigen，CA)125水平稳定下降，提示DNG在卵巢内膜样囊肿的保守治疗中可能需要长期使用，而应用更长时间的疗效和安全性还需进一步研究。

3.2深部浸润型EMT(deep infiltrating endometriosis，DIE) DIE可侵犯盆腔前、中、后三部分所有脏器，由于异位病灶位于盆腔深处，常合并广泛的盆腔粘连，对药物治疗不敏感，且手术难度大，是目前EMT治疗的难点。DIE可以引起痛经、慢性盆腔痛、性交痛等。有研究表明，DNG在DIE的疼痛管理中是有效的。如Leonardo-Pinto等[24]将30例DIE合并痛经、慢性盆腔痛、性交痛的患者纳入研究，给予DNG 2 mg/d，共治疗12个月，结果观察到各种疼痛评分降低，每月剧烈疼痛天数减少，生活质量评分升高，但DIE的结节大小没有缩小。在一项对59例DIE病灶切除术后患者进行的回顾性研究中，术后给予DNG 2 mg/d，连续治疗31个月，结果观察到影像学检查提示复发的患者仅3例，且没有观察到疼痛复发[25]。提示DNG可以有效预防DIE术后复发，对DIE术后长期药物管理有重要意义。

有文献报道，DNG可阴道应用，1例患有深部浸润型EMT的患者接受了为期3个月的DNG阴道治疗，结果显示与口服相比，DNG应用于阴道时的副作用较少，耐受性较好；治疗结束后经直肠阴道妇科检查，发现疼痛症状部分缓解[26]。可见，对于因各种原因拒绝手术或其他治疗方式的症状性深部浸润型EMT患者，阴道应用DNG可能是一种新的治疗方式。此外，DNG对生殖器外特殊部位的EMT也有明显疗效。一项随机研究中，Harada等[27]报道了4例直肠乙状结肠EMT和1例膀胱EMT的DNG使用情况，给予DNG 2 mg/d连续使用6个月，结果显示病灶缩小，且排便疼痛、尿痛、便血等症状均得到明显缓解。

3.3复发性EMT EMT复发包括症状复发(主观症状)和疾病复发(客观表现)。在子宫内膜瘤复发的早期阶段，DNG可能是避免重复手术的替代治疗方法。Koshiba等[28]在研究中，给予7例复发性EMT患者DNG治疗，经过24个月的治疗后，有4例患者的复发性EMT病灶完全消失。Lee等[29]的研究也证实了DNG对复发性EMT的疗效，他们对121例复发性EMT患者DNG使用前后的EMT相关疼痛评分、CA125、病灶大小的变化进行评估发现，治疗后患者的疼痛评分、CA125值均下降，病灶明显缩小，说明无论是主观症状缓解，还是客观表现上，DNG均表现良好。

亓文博等[30]在对我国EMT患者的研究中，应用DNG治疗复发性EMT性盆腔痛，结果显示其在改善非经期盆腔痛、痛经及性交痛方面效果明显，并无重大不良反应发生，提示DNG有望成为复发性EMT性盆腔痛理想的治疗药物。

4 DNG的不良反应

DNG的不良反应主要包括异常子宫出血、头痛、便秘、恶心、潮热、体重增长、乳房不适、性格改变和性欲减退等。但大部分患者可以耐受，且在治疗EMT过程中，相较GnRH-a，患者对DNG的耐受性更好，其主要不良反应为不规则子宫出血，但随着用药时间延长，可以得到缓解和改善。Harada等[31]研究发现，DNG与醋酸布舍瑞林的疗效相当，且与醋酸布舍瑞林相比，DNG治疗期间较少出现潮热，骨密度降低的发生率也较低，但DNG的不规则出血发生率更高。故在开始治疗之前，应告知患者不规则出血的可能性。异常子宫出血的发生可能需要进一步检查，如超声检查等，以免延误EMT以外的其他疾病的诊治。长期应用DNG有降低骨密度的风险，在一项长达52周的应用DNG治疗的研究中，学者发现治疗结束后骨密度略有下降，但并没有累积性下降，且停止治疗6个月后骨密度部分恢复[32]。目前尚无证据表明DNG治疗后需要额外的骨密度监测或补充骨健康，也没有证据表明这会使骨折的发生风险增加，且骨密度的变化不影响DNG的长期应用，但应告知患者骨密度降低的风险。

有文献报道了DNG治疗期间有病例发生癌变，虽尚不清楚该病例癌变与应用DNG的关系，但若在治疗期间病灶缩小后再次增大，特别是出现实质成分时应该高度警惕癌变的可能[33]。

5 DNG的其他应用

有研究表明，DNG可以用于治疗症状性子宫腺肌病。如Hirata等[34]对15例子宫腺肌病患者进行了24周的DNG治疗，结果发现痛经、性交痛、慢性盆腔痛均有明显改善，血清CA125和CA199水平显著降低，并显示了对雌二醇的适度抑制，但治疗前后的子宫总体积和病灶大小均无明显变化。Matsushima等[35]认为在子宫腺肌病的激素治疗中，在减小子宫体积方面，GnRH-a可能优于DNG，但应用DNG潮热发生率更低。Fawzy和Mesbah[36]进行的一项前瞻性临床研究也证实了DNG在缓解疼痛方面的有效性。Osuga等[37]对67例腺肌病患者进行了为期16周的研究发现，在治疗结束时，DNG组疼痛评分和视觉模拟评分法评分明显低于安慰剂组，这也验证了DNG治疗子宫腺肌病相关的疼痛症状是有效的。

对于希望保留子宫的绝经前子宫腺肌病妇女，口服DNG可能是治疗痛经、性交困难和慢性盆腔疼痛的一种有效替代治疗方法。但Hirata等[34]的研究报道了5例患者因子宫出血而出现贫血恶化，这是与DNG相关的最常见不良反应，所以对于子宫严重增大、贫血严重的患者应该慎用DNG。通常建议DNG的使用量为2 mg/d，但有研究表明，无论是原发性痛经还是继发性痛经，DNG 1 mg/d均能缓解疼痛，且耐受性好[38]。

由于DNG具有抗炎和抗血管生成活性，故理论上可以改善EMT患者体外受精的预后。Barra等[39]的研究评估了EMT患者在体外受精前使用DNG的情况，这些患者之前体外受精失败，但在接受DNG治疗后，累积着床率、临床妊娠率和超过24周的活产率均明显升高；且在直径≥4 cm的子宫内膜瘤患者中，回收的卵母细胞、2PN胚胎和胚泡的数量显著增加。Muzii等[40]对32例伴有盆腔疼痛的单侧子宫内膜瘤患者进行了6个月的DNG治疗。结果显示，药物治疗后子宫内膜瘤直径和相关疼痛显著减少，而卵巢储备似乎得到保留，窦卵泡计数明显增加，抗米勒管激素无明显变化。因此，对于后续有生育要求的EMT患者，DNG不失为一种良好的选择。

6 小 结

DNG作为新一代的合成孕激素，治疗效果明确。在EMT患者中，DNG缓解非经期盆腔痛、痛经、性交痛等EMT相关性疼痛症状效果良好，可以促使子宫内膜异位病灶萎缩，并能有效延缓疾病复发，有助于避免重复的外科手术治疗，且副作用较少，对代谢的影响较小，耐受性好，接受度高，可以改善患者的生活质量，在EMT的药物治疗中具有一定优势。因此DNG进入我国市场后，有可能成为EMT的一线治疗药物，但未来还需更多的长期研究验证其疗效和安全性。