罗浩鸣，谷江，张永春，沈亚楠

(贵州医科大学附属医院泌尿外科，贵阳 550000)

近年来我国前列腺癌的发病率逐年升高，已成为最常见的泌尿系统肿瘤之一[1]。随着前列腺癌发病率的升高(尤其是在低龄化人群中)以及疾病负担的加重，早期预防及治疗显得尤为重要。前列腺癌早期无明显症状或与良性前列腺增生症状相似，因而未能引起患者重视，约60%的前列腺癌患者首次确诊时已发生远处转移[2]，发生远处转移的患者5年生存率不足30%[3]。研究显示，前列腺癌远处转移风险与前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)的基线水平和PSA倍增时间相关[4]。因此，通过雄激素剥夺治疗(androgen deprivation the-rapy，ADT)降低PSA水平是延缓肿瘤进展的一线治疗方案。虽然初始的ADT效果明显，但经过1～3年的治疗后，几乎所有在初始阶段对去势治疗敏感的肿瘤均会进展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)[5]。目前针对CRPC有多种治疗药物选择，包括雄激素受体抑制剂、5α-还原酶抑制剂、免疫治疗、醛-酮还原酶抑制剂、类固醇硫酸酯酶抑制剂等[6]，其中雄激素受体抑制剂是近年来前列腺癌治疗的主要选择，主要有比卡鲁胺或氟他胺、雌激素或酮康唑，但这些药物与患者总体生存受益无关[7]。雄激素受体抑制剂阿帕鲁胺的出现延长了晚期前列腺癌患者的生存周期[8-9]。现就阿帕鲁胺治疗CRPC的研究进展进行综述。

1 CRPC靶向治疗的分子学基础

大约20%的前列腺癌患者在确诊5年后进展到CRPC阶段[10]。欧洲泌尿外科学会前列腺癌诊疗指南将CRPC定义为去势状态下血清睾酮<0.05 mg/L或1.7 nmol/L，加上以下进展类型之一：①生化进展定义为PSA连续3次上升，间隔1周，两次PSA在最低点上升50%，PSA>0.002 g/L；②骨扫描上出现2个或2个以上新病灶，或使用反应评估标准在实体肿瘤中发现软组织损伤[11]。研究表明，雄激素受体在CRPC的进程中扮演关键角色，雄激素受体的持续表达是促进CRPC细胞增殖的主要机制之一[12]，因此靶向抑制雄激素受体是治疗CRPC的基础。目前导致前列腺癌进展至CRPC的主要原因包括雄激素受体过表达及扩增、雄激素受体基因突变、雄激素生物合成[13]。研究表明，ADT靶向抑制雄激素后，细胞不仅能自身上调雄激素合成所需关键酶的表达，还能增加雄激素合成降低治疗效果[14]。CRPC细胞中雄激素受体基因的过表达及扩增可使雄激素在低水平的情况下保持较高的敏感性，促进肿瘤的发生、发展。研究人员在前列腺癌细胞中分离出了雄激素受体基因突变后形成的雄激素受体剪接变异体雄激素受体-V7和雄激素受体3，其在中、晚期前列腺癌中水平最高，雄激素受体3变异体可以在无配体的情况下激活雄激素受体报告基因以及雄激素受体信号通路，从而导致CRPC细胞增长[15]。

2 阿帕鲁胺概述

2.1阿帕鲁胺的药理作用 目前临床上批准使用的雄激素受体抑制剂可分为甾体类与非甾体类两种，两者在化学结构、作用机制、不良事件上均存在差异。但因甾体类雄激素受体抑制剂在临床使用中不良反应较多，所以临床较少应用[16]。传统抗雄激素药物包括氟他胺、尼鲁胺和比卡鲁胺，在新型雄激素受体抑制剂开发前比卡鲁胺是研究和应用最广泛的药物[17]。比卡鲁胺通过与雄激素受体结合而竞争性抑制雄激素，阻断雄激素依赖的细胞级联反应，抑制前列腺癌细胞生长。但经过较长时间的治疗后，肿瘤表现出耐药性，相关基因的突变使比卡鲁胺对雄激素受体的抑制作用转变为激活作用，加快了肿瘤的进展[18]。这是传统雄激素受体抑制剂在临床上使用受限的主要原因。2012年，Clegg等[19]首次在CRPC异种移植小鼠模型中发现阿帕鲁胺显示出较强的抑制肿瘤生长的作用，其使肿瘤细胞增殖指数下降了60%，凋亡率提高了10倍，肿瘤体积明显缩小。阿帕鲁胺通过直接与雄激素受体的配体结合域结合，阻止雄激素受体核转位以及复合物与DNA反应元件结合，抑制雄激素介导的基因转录，减少肿瘤细胞增殖、增加凋亡，导致肿瘤体积缩小，并且与配体结合位点结合时，阿帕鲁胺对雄激素受体的亲和力提高了7～10倍[20]。在细胞实验中，阿帕鲁胺未表现出与比卡鲁胺相似的对雄激素受体激活的作用[21]。在小鼠模型中，与苯扎鲁胺相比，较低剂量的阿帕鲁胺即能显示出最大的治疗反应[22]。同时，阿帕鲁胺在中枢神经系统中的水平较低，减少了中枢神经系统毒性，并降低癫痫发病率[22]。Rathkopf等[23]将阿帕鲁胺纳入治疗转移性CRPC(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)的Ⅰ期研究中，结果显示，阿帕鲁胺的安全性和耐受性较好，并在所有测试剂量水平下表现出相应的药效和抗肿瘤活性。2016年阿帕鲁胺进行了Ⅱ期试验，该研究主要针对具有高转移风险的CRPC患者，结果发现阿帕鲁胺在降低PSA与疾病控制上同样表现良好[24]。相较第一代雄激素受体抑制剂，阿帕鲁胺对雄激素受体的亲和力及抑制雄激素受体下游基因表达的作用均较显著。

2.2阿帕鲁胺的药动学 阿帕鲁胺单次给药240 mg后，达到最大血药浓度的中位时间为2 h，稳态峰值浓度为0.007 6 μg/L，4周后达到稳态浓度；稳态时平均有效半衰期约为3 d，平均蓄积率约为单次剂量的5倍，血药浓度-时间曲线下面积0～24 h为127 mg/(mL·min)，半衰期为86.2 h[25]。此外单剂量给药后，阿帕鲁胺的表观清除率为1.3 μL/h，阿帕鲁胺的表观清除率个体差异较小，提示在不同个体、种族中阿帕鲁胺的药动学差异较小[26]。阿帕鲁胺的平均生物利用度约为100%，与食物一起服用时可使阿帕鲁胺达到稳态峰值浓度的中位时间推迟约2 h，但食物对健康受试者的吸收并无显著影响[26]。de Vries等[26]研究了阿帕鲁按的代谢情况，使用240 mg的放射性物质标记阿帕鲁胺，70 d后收集患者的尿液或粪便发现仅有微量残留药物及相关代谢物，证明阿帕鲁胺被广泛代谢。肝脏在阿帕鲁胺的代谢中起主要作用，阿帕鲁胺被CYP2C8和CYP3A4代谢为N-脱甲基阿帕鲁胺，鉴于CYP2C8和CYP3A4在阿帕鲁胺代谢中的作用，当与这些酶的强抑制剂联合使用时，应基于耐受性减少阿帕鲁胺的剂量，减少药物不良事件的发生。综上，阿帕鲁胺的药动学特性不受年龄、种族和民族等的影响，但对于严重肾损害、终末期肾病或严重肝损害的患者，阿帕鲁胺药动学特性是否受影响还需进一步验证。

3 阿帕鲁胺治疗晚期前列腺癌

3.1阿帕鲁胺与非转移性CRPC(nonmetastatic castration-resistant prostate cancer，nmCRPC) CRPC患者一旦发生转移，则预后较差，生存期明显缩短，因此延缓肿瘤转移，延长无进展生存期是CRPC患者的首要治疗目标[27]。通过CT或核素显像未发现转移的患者被定义为nmCRPC[28]。Smith等[29]为评估阿帕鲁胺治疗nmCRPC患者效果，进行了一项随机、双盲、对照的Ⅲ期斯巴达试验，主要研究终点为无转移生存率，次要研究终点为转移时间、无进展生存期、总生存时间(overall survival，OS)。结果显示，阿帕鲁胺组和安慰剂组患者的中位无转移生存时间分别为40.5个月和16.2个月，阿帕鲁胺组患者主要研究终点较安慰剂组延长约2年，PSA下降约89.7%，40%的患者PSA降至小于<0.002 ng/L。目前认为PSA<0.002 ng/L是患者长期生存的独立预测因子[30]。目前该研究仍在进行中，对于患者的总体生存率数据收集还不成熟，需较长时间随访获得[29]。此外，阿帕鲁胺的安全性与目前批准使用的雄激素受体抑制剂无明显差异[23]。在斯巴达试验中，阿帕鲁胺组共选入803例患者，其中有362例患者因发生严重不良事件导致治疗停止；而安慰剂组共选入398例患者，其中136例发生严重不良事件导致治疗停止[29]。阿帕鲁胺组中与治疗相关的不良反应最常见的是乏力、高血压和皮疹；安慰剂组中最常见的是疲劳、高血压、恶心和腹泻，两组在出现与治疗相关的不良反应事件的发生率上比较差异无统计学意义[29]，说明阿帕鲁胺临床使用的安全性与耐受性较好。Small等[31]的研究证明阿帕鲁胺可使nmCRPC患者的死亡风险降低25%，表明阿帕鲁胺治疗前列腺癌具有巨大潜力。

3.2阿帕鲁胺与mCRPC CRPC患者一旦在骨骼、淋巴结、肺、肝或脑等处发现转移灶，则被定义为mCRPC。该阶段已无手术机会，姑息化疗患者获益不大。虽然患者进展为去势状态且发生转移，对去势治疗不敏感，但可通过抑制雄激素合成或直接靶向雄激素受体改善患者生存率[32]。2018年日本学者开展了阿帕鲁胺治疗mCRPC的临床研究，探讨阿帕鲁胺临床使用的安全性、耐受性、药动学和抗瘤效果。结果显示，治疗12周后患者血清PSA值由治疗前基线的54.42 ng/mL降至12周的11.70 ng/mL，大部分患者在治疗12周时血清PSA值较基线下降至少50%，少数患者也能下降90%，治疗期间PSA水平较基线变化百分比的最大下降中位数为88.3%[33]。在安全性和耐受性方面与阿帕鲁胺全球第一阶段的临床研究报道相一致[34]。以上研究提示，对于mCRPC患者，阿帕鲁胺仍可降低患者PSA水平，延长OS。阿帕鲁胺在亚洲人群的mCRPC患者中同样具有良好表现。目前关于阿帕鲁胺治疗mCRPC的临床研究较少，需后续进一步开展研究以更好地评估mCRPC患者的获益情况。

3.3阿帕鲁胺与转移性去势敏感性前列腺癌 (metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC) mCSPC是指癌细胞已扩散到身体其他部位，但仍对ADT治疗敏感的前列腺癌。由于肿瘤出现转移，mCSPC患者进展为CRPC的时间明显缩短，预后并不理想[35]。Uemura等[36]的Ⅲ期TITAN研究评估了阿帕鲁胺治疗mCSPC的效果，该试验的主要研究终点是放射学无进展生存期和OS。结果显示，中位随访时间为22.7个月，其中阿帕鲁他胺组中位放射学无进展生存期率为68.2%，安慰剂组为47.5%，两组比较差异有统计学意义；阿帕鲁胺组OS率为82.4%，安慰剂组为73.5%。以上研究提示，阿帕鲁胺的应用可使早中、期mCSPC患者明显获益，且阿帕鲁胺开始初始化疗的时间明显晚于对照组。在TITAN试验中阿帕鲁胺组最常见的不良反应是皮疹、潮热和疲劳，而安慰剂组是背痛、体重增加和疲劳，TITAN试验中治疗相关不良反应与斯巴达试验相似[36]。阿帕鲁胺组患者高血压、跌倒和骨折的发生率较低，缺血性心脏病的发生率较高，对于有心脏相关疾病的患者，需评价药物不良事件的发生与药物使用之间的收益[37]。在斯巴达试验中，0.2%～0.6%的患者发生了不同严重程度的癫痫(TITAN与斯巴达试验均排除有癫痫史、诱因或服用抗癫痫药物者)[29]，因此对于治疗相关癫痫的发生应多加注意，患者如出现癫痫发作，应永久停用阿帕鲁胺，对于抗癫痫药物能否预防治疗过程中癫痫发作，需进一步研究探讨。动物研究发现，苯扎鲁胺和阿帕鲁胺与γ-氨基丁酸A型受体结合较弱，半数抑制率两者分别为33.0 μmol/L和2.7 μmol/L，阿帕鲁胺在导致中枢神经系统相关并发症上安全性较高[18]。目前mCSPC患者的首选治疗方案仍是ADT，对于ADT联合阿帕鲁胺的临床疗效尚不清楚。Wang等[38]比较了ADT联和不同药物(醋酸阿比特龙、阿帕鲁胺等)治疗mCSPC的效果，结果显示醋酸阿比特龙和阿帕鲁胺均可使患者在总生存周期上明显获益。阿帕鲁胺不仅单独用药表现良好，联合其他药物治疗前列腺癌也有较佳效果。Chowdhury等[39]比较了阿帕鲁胺与恩杂鲁胺联合ADT治疗nmCRPC患者的无转移生存率及总生存周期，结果显示与恩杂鲁胺相比，接受阿帕鲁胺+ADT治疗的患者无转移生存率和OS获益均优于恩杂鲁胺+ADT。此外，阿帕鲁胺与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司联用治疗前列腺癌[40]，患者PSA降低>50%超过51周，表现了对PSA持续下降的控制。Borno和Small[41]认为阿帕鲁胺+ADT的耐受性好，可提高无转移生存期，延长无进展生存时间，对患者的总OS具有改进趋势。阿帕鲁胺可作为治疗晚期前列腺癌联合用药的药物，但是否会增加相关不良事件的发生率仍需进一步证实。

4 剂量及服用方式

根据相关研究提示，如果患者未进行双侧睾丸切除术，阿帕鲁胺则以每片60 mg，每次4片，总剂量240 mg，每日1次，口服，并同时服用促黄体素释放激素似物[20]。对于中度肾功能不全或轻至中度肝功能不全的患者，不建议调整剂量。患者发生三级或更高级别的并发症，应停用阿帕鲁胺。对于一级或更低级别的不良事件，可尝试相同剂量或更低剂量(180或120 mg)治疗。

5 展 望

随着新一代抗雄激素药物阿帕鲁胺获得美国食品药品管理局批准在临床上使用[42]，具有高转移发生风险的CRPC患者的治疗发生了巨大变化。在斯巴达试验中，与安慰剂相比，接受阿帕鲁胺治疗具有高转移风险的患者转移或死亡时间明显延长，在TITAN试验中阿帕鲁胺提高了mCSPC患者的放射学无进展生存期和OS率[29,36]。阿帕鲁胺可成为nmCRPC和mCSPC患者单独用药或与其他药物联用的治疗选择，在不影响生活质量的情况下，除提高OS外，还有利于延缓肿瘤转移[43]。欧洲泌尿外科协会强烈建议在nmCRPC且具有转移高风险(PSA倍增时间≤10个月)的患者中使用阿帕鲁胺[44]。由于阿帕鲁胺优异的临床表现，该药物已在2019年获得我国国家药品监督管理局的批准使用。目前该药在我国的使用处于起步阶段，临床用药经验不足，需要更多的临床数据及相关实验结果支持。