牟睿宇，刘昭，王亮，邬明歆，王春洋，刘佳诚，李小江，贾英杰

(1.天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300381； 2.天津市中医方证转化研究重点实验室，天津 300381；3.天津医科大学总医院泌尿外科，天津 300052)

据相关数据显示，在世界范围内，目前前列腺恶性肿瘤的发病率已居男性恶性肿瘤第二位[1]。2020年美国癌症协会发布的数据显示，在美国男性中前列腺癌的发病率为21%，已超过肺支气管癌(13%)，居第一位；而前列腺癌的病死率(10%)在男性恶性肿瘤中仅次于肺支气管癌(23%)，居第二位[2]。研究发现，我国前列腺癌的发病率和病死率也在不断升高，极大地影响男性的健康，降低患者的生活质量[3]。近年来，随着人口老龄化、人们生活方式以及饮食结构的变化，我国男性前列腺癌的发病率显著增加，且已超过膀胱恶性肿瘤，居男性泌尿系统恶性肿瘤的首位[4-6]。随着内分泌治疗的进行，多数患者出现对内分泌药物治疗抵抗的现象，导致疾病进展至去势抵抗阶段[7]，即去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)。转移性CRPC患者经二线治疗后，中位生存时间≤16个月[8]，且最终发生前列腺癌特异性死亡。目前的研究显示，患者年龄、疾病分期、治疗方式、治疗时机等均是影响前列腺癌患者预后的因素[9-10]，但多为单因素分析研究，缺少对CRPC预后影响因素的系统化研究。现就CRPC预后生物标志物的研究进展予以综述。

1 生化指标

1.1前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA) PSA是前列肿瘤细胞分泌的前列腺癌特异性抗原，是一种广泛应用于前列腺恶性肿瘤诊断、预后判断的血清生物标志物。PSA值可作为转移性CRPC患者总生存时间(overall survival，OS)的预后影响因素[11]。研究显示，PSA>100 ng/mL是较短OS的显著预测因子[12-13]。在应用雄激素去势治疗的患者中，PSA≥100 ng/mL的患者OS显著短于PSA<100 ng/mL的患者[14]。在接受多西他赛治疗的CRPC患者中，PSA应答是延长OS和前列腺癌特异性生存期的重要因素[15]。与接受多西他赛治疗的CRPC患者相比，未接受多西他赛治疗的CRPC患者PSA最低点时间≥15周是一个预后因素；此外，PSA最低水平<4.55 ng/mL与OS和无进展生存期(progress free survival，PFS)延长相关[16]。关于睾丸激素与PSA水平相关性的研究显示，雄激素去势治疗期间PSA升高的中位时间为4.5个月，CRPC的发生风险降低了71%[17]。

1.2睾酮 配体结合的雄激素受体可以促进前列腺癌的进展，睾酮作为雄激素受体的激活剂在临床中具有重要作用。通过外科或药物方法抑制睾酮，是治疗晚期前列腺癌的标准方法。血清睾酮水平为0.005～0.05 ng/mL是确定雄激素受体靶向治疗效果的重要预测因子[18]。有研究显示，接受雄激素去势治疗且血清睾酮>0.05 ng/mL的CRPC患者PFS和OS均显著优于睾酮<0.05 ng/mL的患者[19]。另外，激素敏感性前列腺癌进展为CRPC的时间与睾酮水平密切相关[20]。

1.3血脂 脂质标记用于临床病理因素或代谢特征建模时，可以作为CRPC患者的独立预后因素。Lin等[21]研究发现，有46种脂质水平是CRPC患者独立的预后因素，而更高水平的鞘脂是预后不良的主要相关因素，由神经酰胺、鞘磷脂、磷脂酰胆碱构成的标记可用于预测CRPC患者预后。研究发现，激素敏感脂酶可以在缺乏雄激素的环境下介导胆固醇酯产生游离胆固醇，进而合成雄激素[22]。前列腺癌进展至CRPC阶段时，虽然雄激素去势治疗后患者的血清雄激素达到了去势水平，但肿瘤细胞内胆固醇代谢调节却发生了变化，导致游离胆固醇水平升高，而胆固醇可作为合成内源性类固醇类激素的原料，因此可在前列腺组织中大量合成雄激素[23-24]。胆固醇水平增高导致前列腺癌组织中的雄激素保持在较高水平，而雄激素可通过与雄激素受体结合激活下游的转导通路，进而增强前列腺癌中的雄激素效应，促进CRPC的进一步发展[25]。

1.4炎症反应标志物 炎症与恶性肿瘤密切相关，C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)和改良格拉斯哥预后评分均是炎症指标，可准确地反映肿瘤患者的炎症水平，在炎症和肿瘤的转化、进展过程中发挥重要作用。因此，系统炎症因子也可作为前列腺癌进展为CRPC的独立影响因素[26]。另外，中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)也是全身炎症反应的临床标志物，可用于预测CRPC患者的生存期。

1.4.1CRP CRP是炎症反应期血清中的一种急性反应蛋白[27]。正常情况下，CRP在血清中的浓度较低，但人体出现炎症反应时，其浓度可快速升高；此外，CRP还可以抑制恶性肿瘤细胞凋亡，影响肿瘤生长，进而影响肿瘤患者的生存期，因此可作为肿瘤患者的预后因素。高水平CRP是前列腺癌患者OS的独立影响因素[28]；CRPC患者CRP水平升高导致其死亡风险增加，是影响CRPC患者预后的因素[29]。改良格拉斯哥预后评分是以CRP为主要依据、以白蛋白水平为辅助调整系统炎症的指标，可以准确地反映恶性肿瘤患者的炎症水平。有研究分析经多西他赛治疗的CRPC患者的改良格拉斯哥预后评分与OS之间的关系发现，在应用多西他赛化疗前，改良格拉斯哥预后评分1～2分可作为CRPC患者预后不良的独立影响因素[30]。

1.4.2NLR 多种恶性肿瘤的预后与NLR密切相关，NLR与转移性CRPC患者接受一线多西他赛化疗后的OS及临床预后均显著相关。Tian等[31]通过对CRPC患者预后与预测性生物标志物相关研究的系统分析发现，NLR>3的CRPC患者预后不良。Buttigliero等[32]通过对110例接受多西他赛化疗的CRPC患者的分析发现，NLR≤3的患者中位PFS为8.8个月，而NLR>3的患者中位PFS为7.3个月；NLR≤3的患者中位OS为34.9个月，而NLR>3的患者中位OS为20.2个月，差异有统计学意义；多变量分析也证实了NLR是OS的独立影响因素。另有研究发现，与NLR≤3的CRPC患者相比，应用阿比特龙治疗的NLR>3的CRPC患者OS和PFS更短[33-34]。经米托蒽醌治疗后，与NLR≥3的CRPC患者相比，NLR<3的CRPC患者中位OS更长[35]。

1.5乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH) LDH是糖酵解途径中的一种关键酶，可以促进氧化状态的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸产生，维持肿瘤细胞的氧化还原平衡，使肿瘤细胞的有氧糖酵解持续进行。研究发现，与LDH低表达的前列腺癌患者相比，LDH高表达的前列腺癌患者OS、PFS均显著缩短[36]。血清LDH值是CRPC患者PFS和OS的显著预后指标[37]。Mori等[38]通过研究经阿比特龙和恩杂鲁胺序贯治疗的CRPC患者发现，LDH值可以作为序贯治疗延长CRPC患者PFS的预后因素。在多西他赛治疗开始时，LDH≥450 U/L与较短的PFS和OS相关，预处理血清LDH是最强的生物标志物[39]。生存分析表明，LDH<210 U/L的CRPC患者首次使用雄激素靶向药物前的PFS显著长于LDH≥210 U/L的患者[38]。

1.6血红蛋白 血红蛋白具有携氧功能，血红蛋白浓度降低时，血氧水平降低，组织缺氧。恶性肿瘤细胞增殖越快，肿瘤局部耗氧量越多，缺氧即成为恶性肿瘤微环境的主要特点，并成为其发生、发展的重要因素[40]。在缺氧微环境中，恶性肿瘤细胞更易通过侵袭、转移等途径提高自身的适应能力[41]。血红蛋白水平越低，肿瘤细胞缺氧越严重，同时恶性肿瘤细胞对化疗的敏感性也随之降低，导致患者预后不良。黄敏娜等[42]研究发现，肿瘤相关性贫血的总体发生率>40%，其中老年人以及经放疗、化疗等治疗的恶性肿瘤患者肿瘤相关性贫血的发生率为60%～70%。低血红蛋白水平与大多数恶性肿瘤的预后密切相关，因此贫血可作为恶性肿瘤预后不良的独立影响因素，改善患者贫血状态可有效改善CRPC患者的预后[43]。

2 循环肿瘤细胞

循环肿瘤细胞即人体外周血中的恶性肿瘤细胞，循环肿瘤细胞的类型和数量变化与恶性肿瘤患者的预后密切相关。de Bono等[44]研究显示，在接受各种治疗方式的转移性CRPC患者的外周血中，循环肿瘤细胞数量≥5时，患者中位OS为21.7个月；当患者外周血中循环肿瘤细胞数量<5时，患者的中位OS为11.5个月，表明循环肿瘤细胞的数量可以作为CRPC患者OS的独立预测因子。Scher等[45]研究显示，转移性CRPC患者接受一线化疗后，当患者基线循环肿瘤细胞数量≥5时，预示患者预后不良。Bitting等[46]研究发现，外周血中循环肿瘤细胞数量≥5的转移性CRPC患者与循环肿瘤细胞数量<5的转移性CRPC患者的中位OS分别为16.6个月和8.9个月(P<0.01)。

20%～40%的CRPC患者对新型抗雄激素(恩杂鲁胺和阿比特龙)有主要耐药性，几乎所有患者均具有继发耐药性[47]。而雄激素受体剪切变异体-7(androgen receptor splice variant 7，AR-V7)可能是造成这种耐药的原因。AR-V7在循环肿瘤细胞、外泌体和全血样本中均可检测到。研究显示，接受新型内分泌药物(如恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙)治疗且AR-V7阳性的转移性CRPC患者的PFS和OS较AR-V7阴性的转移性CRPC患者短[48]。循环肿瘤细胞中AR-V7阳性的转移性CRPC患者的PSA反应率较AR-V7阴性患者显著降低，且PFS、影像学PFS及OS也显著缩短[49]。AR-V7可能是预测CRPC患者预后生存期的生物标志物[47-49]。

前列腺特异性膜抗原是具有多种酶功能的Ⅱ型跨膜糖蛋白。免疫组织化学分析显示，前列腺癌的原发性及转移性病变中的前列腺特异性膜抗原水平均较正常前列腺组织高，且前列腺特异性膜抗原的表达与癌症侵袭性相关[50]。循环肿瘤细胞中的前列腺特异性膜抗原可能是一种新型的CRPC患者预后不良的生物标志物[51]。

3 前列腺癌相关基因

在人类基因组中，有超过90%的基因可转录生成RNAs[52]，微RNA(microRNA，miRNA/miR)主要由基因组直接产生，具有执行基因表达调控的功能。miRNA是一类在人体内广泛分布的内源性非编码RNA，长度为19～25个核苷酸，与互补信使RNA结合后可抑制转录后的基因表达，miRNA表达的改变对细胞周期、增殖、凋亡以及上皮-间充质转化等有重要影响，同时影响肿瘤的发生、发展等过程[53-55]。而某些特异性miRNA可作为组织或肿瘤特异性标志，有利于预后分析[56]。根据靶标不同，miRNA可分为癌基因或抑癌基因。

3.1癌基因作用 前列腺癌中的致癌miRNA可通过下调细胞周期依赖性激酶抑制剂和转录因子促进前列腺癌细胞增殖[57]。某些非编码RNAs在CRPC患者的组织、细胞系中过表达，起到癌基因作用，如miR-7、miR-21和miR-221[58]。有研究发现，Linc00963、前列腺癌非编码RNA1、人肺腺癌转移相关转录本1过表达均可促进CRPC的发生发展，且与CRPC患者预后密切相关[59-60]。与外周血中miR-7低表达患者相比，miR-7过表达患者的OS显著缩短，因此miR-7可以作为CRPC发展及预后的预测因素[61]。对多西他赛化疗有抗药性的CRPC患者的miR-21水平更高，因此，PSA中联合检测miR-21可提高转移性CRPC诊断的灵敏度和特异度[62]。

3.2抑癌基因作用 研究发现，miR-185、miR-342、miR-146a/-146b、miR-15、miR-16、miR-200b-3p均发挥抑癌基因作用，其在CRPC患者体内低表达，可促进CRPC的发生、发展，其表达降低提示预后不良，可作为预测CRPC患者生存预后的预测因子[58]。人10染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN)是经典的抑癌基因，可促进多种恶性肿瘤的发生发展；PTEN还可通过磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路发挥抗癌作用。临床数据也证明了PTEN表达缺失和激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路在调节雄激素受体转录输出和驱动抗性中的作用[63-64]。PTEN表达缺失与CRPC患者较短的中位OS相关，且与较短的阿比特龙中位治疗时间密切相关，在多变量分析中，PTEN蛋白丢失是CRPC患者的独立预后因素[65]。

3.3基因组合预测 激肽释放酶2和跨膜丝氨酸蛋白酶2两个基因可作为CRPC患者OS的独立预测因子，且逆转激肽释放酶2和跨膜丝氨酸蛋白酶2表达后可改善患者的OS(7.8～20.9个月)、PSA-PFS(2.8～12个月)和临床PFS(4.6～8个月)[66]。miR-145-3p调控网包括的母系胚胎亮氨酸拉链激酶、NCAPG(non-SMC condensin Ⅱ complex，subunit G)、BUB1(budding uninhibited by benzimidazoles 1)和细胞周期蛋白依赖性激酶1基因均可作为CRPC患者生存率的预测因子[67]。

4 小 结

CRPC患者预后的影响因素主要包括临床分期、PSA评分、治疗方法、年龄、CRP水平以及DNA甲基化等，但单一的预后因素均不足以准确预测患者预后。目前，关于影响CRPC患者预后因素的研究尚无统一结论，同时也缺乏系统且全面的高水平研究。因此，需要将基础研究中的多个可能影响预后的因素有效结合，进行综合评估；同时，还需要进一步完善、探寻准确率和敏感性更高的影响CRPC患者预后的预测指标，为预测CRPC患者的生存以及制订标准化、个体化的治疗方案提供理论基础。