刘瑞清 综述，袁小澎 审校

1 肝纤维化

肝纤维化是所有慢性肝病所经历的共同中间途径，在酒精、病毒和遗传性疾病等多种因素作用下，在肝细胞损伤修复的过程中伴随着损伤修复慢性化，导致纤维化的发生。伴随胶原蛋白和细胞外基质(ECM)的沉积[1]，导致肝硬化。肝星状细胞(HSC)的活化在上述过程中起着十分关键的作用[2]。当HSC活化后，除了自身分泌作用外，还发挥调节细胞外基质和调节肝脏生长和修复平衡的作用[3]，成为纤维化进程中的关键细胞。HSC活化受到多种促纤维化介质的调节，在调节这些介质的产生过程中，HIF-1α起着十分重要的作用[4]。

2 HIF-1α

2.1 HIF-1α结构 HIF-1α是缺氧诱导因子-1(HIF-1)的组成部分，α亚基(通常为HIF-1α或HIF-2α)与β亚基(HIF-1β也称为芳基烃受体核转位蛋白)一起组成HIF-1。HIF-1α是HIF-1的调节亚基，是主要的功能亚基，对HIF-1的转录活性起着关键性作用。在常氧条件和没有其他代谢紊乱的情况下，HIF的α亚基被脯氨酰-羟化酶(PHD1，PHD2或PHD3)快速羟基化，进而被蛋白酶体降解。因此，在常氧状态下HIF-1α的含量极低[5]。在缺氧条件下，HIF-1α降解受阻，被运输到细胞核内，在核内聚集，与HIF-1β形成二聚体，进而通过与缺氧反应元件(HRE)结合而促进下游靶基因转录生成多种蛋白质产物，发挥多种生物学功能[6]。

2.2 HIF-1α与肝损伤 研究表明，在使用乙醇、对乙酰氨基酚(APAP)和四氯化碳(CCL4)诱导的肝纤维化模型小鼠，HIF-1α均能被检测到高表达。在APAP诱导的肝损伤模型，HIF-1α缺陷能够使得小鼠在6小时内免受APAP肝毒性作用，并且降低肝组织中性粒细胞积累和血浆白细胞介素-6水平，调节正常T细胞表达和分泌，改善APAP刺激后的炎症反应[7]。……