王佳玲 叶建荣

(新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐 830011)

近年来2型糖尿病的发病率不断升高，1型糖尿病主要表现为胰岛B细胞的进行性破坏，导致胰岛素分泌绝对减少，使机体处于高血糖状态，最终导致全身脏器的损害，其中以肾脏损害最为突出；而2型糖尿病患者早期表现为细胞对胰岛素的敏感性下降，随后出现胰岛B细胞的减少，患者往往合并高脂血症和高血压等慢性疾病，2型糖尿病患者常以心血管并发症为主要死因。

糖尿病患者可能比一般患者更易发生心肌梗死及心肌梗死后并发症，长期血糖升高的患者与血糖正常的患者相比，表现为心肌梗死后梗死面积更大[1]，其原因可能与心肌细胞的多种保护机制受损、血管内皮功能障碍和慢性炎症有关。且糖尿病本身也易引起心血管的病理性改变，如动脉粥样硬化和糖尿病心肌病等。

远端缺血预处理是通过阻断远隔脏器的血流，如下肢或上肢、有创或无创的方法，使机体经历短暂的缺血再灌注的过程。大量研究发现,远端缺血预处理可在急性缺血缺氧的情况下,发挥心、肺、肾和脑等重要器官的保护作用，对心脏的保护作用主要体现在心肌梗死后的心肌损伤标志物、心肌梗死面积和远期死亡率的降低[2]，其保护机制尚不清楚，可能与保护信号通路的激活、抗氧化应激、释放舒张血管物质和激活自噬有关。

近年来一些研究表明，糖尿病和高血糖状态可能会减弱甚至消除远端缺血预处理的心肌保护作用，Wider等[3]发现远端缺血预处理可减少心肌梗死面积，并将缺血预处理后大鼠的血清加入到缺氧和复氧的心肌细胞中，其结论是心肌细胞的存活率提高，但将远端缺血预处理大鼠的血清加入合并2型糖尿病的缺氧和复氧损伤的心肌细胞中，其结论是该方法并不能提高细胞的存活率,说明2型糖尿病有可能会减弱远端缺血预处理的心肌保护作用，可能的原因如下。

1 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路的受损

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路的激活被认为具有心肌保护作用。PI3K可经多种途径激活并使Akt磷酸化，磷酸化的Akt(P-Akt)处于激活状态[4]，下游的信号如糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和内皮型一氧化氮合酶，促凋亡基因如Bax、含半胱氨酸的胱天蛋白酶(caspase)-3、8、9以及抗凋亡基因B淋巴细胞瘤-2基因等接受P-Akt的调控[5]，P-Akt可上调抗凋亡基因如B淋巴细胞瘤-2基因，下调促凋亡基因如Bax、caspase-3、8、9，发挥促进细胞存活的作用，紧急状态下,P-Akt还可使GSK-3β和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白失活，极大程度上改善细胞的缺血缺氧状态。

Yu等[6]证实胰岛素可激活PI3K/Akt信号通路和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路，PI3K/Akt信号通路促进葡萄糖的摄取与糖原的合成，MAPK信号通路的激活导致胰岛素抵抗，在正常人体中两种信号通路处于动态平衡状态，但在2型糖尿病早期，胰岛素抵抗导致胰岛素的过度分泌，造成PI3K/Akt信号通路的脱敏，同时MAPK信号通路的过度激活加剧了胰岛素抵抗，导致循环中游离的脂肪酸和血糖的升高，诱发血管内皮的破坏，促进了动脉粥样硬化的形成。Li等[7]发现远端缺血预处理可能是通过激活PI3K/Akt信号通路导致GSK-3β磷酸化(失活态)实现的，GSK-3β失活导致β连环蛋白的降解减少，β连环蛋白在细胞内发挥激活细胞增殖和存活基因表达的作用，使得心肌凋亡的面积减少。但Wu等[8]在大鼠实验中发现糖尿病大鼠的GSK-3β增高，使用氯化锂可抑制GSK-3β的表达，使用氯化锂后表现出心肌细胞凋亡的减少和相应的促凋亡蛋白/抗凋亡蛋白的比例下降，表明糖尿病大鼠GSK-3β水平的长期升高和PI3K/Akt信号通路的抑制有可能是导致远端缺血预处理的心肌保护作用减弱的机制之一。

2 炎症与血管舒张功能受损

Azul等[9]研究发现,糖尿病大鼠的心脏大血管表现出更高的炎症趋化因子水平、氧化物水平和丙二醛水平以及较低的抗氧化超氧化物歧化酶水平，且精氨酸水平的降低导致了一氧化氮(NO)的生物利用度降低，影响冠状动脉的舒张功能。2型糖尿病常与高血脂和肥胖伴行，Azul等发现肥胖型大鼠会加重促炎因子的表达和趋化巨噬细胞向血管壁游走，进而造成血管内皮的破坏和动脉粥样硬化的发生。Ghazizadeh等[10]研究也发现,糖尿病患者的丙二醛和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平比正常人明显升高，当高密度脂蛋白<0.9 mmol/L时，丙二醛水平与ox-LDL呈正相关，ox-LDL被认为是动脉粥样硬化形成的关键，ox-LDL还可刺激肾小球系膜细胞增生，导致尿蛋白加重，而Fangel等[11]发现,在无明显冠状动脉狭窄的基础上，蛋白尿水平可作为糖尿病患者心血管不良事件的预测因素。随着蛋白尿水平的升高，心肌梗死与心力衰竭的发生率也相应增加，蛋白尿可能是糖尿病全身微血管损害在肾脏的表现，蛋白尿的严重程度有可能与心脏微血管损害程度相关，而心脏的微血管控制心肌灌注和冠状动脉的储备，糖尿病患者一旦发生心肌梗死，其心肌的低氧储备和冠状动脉不能有效地舒张，有可能是糖尿病患者心肌梗死预后较差的原因。内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的动员有利于新生血管的形成与血管的舒张，Ling等[12]发现在急性心肌梗死的情况下，缺氧诱导因子通过促进血管内皮生长因子的表达，进而促进NO的生物合成，诱导EPCs的活化，发挥心肌保护作用，但2型糖尿病患者发生急性心肌梗死后的缺氧诱导因子和内皮型一氧化氮合酶活性是降低的，血管内皮生长因子的水平一过性升高后又迅速降低，导致ECPs的动员减少和心肌对NO的敏感性降低，因此不能起到很好的血管舒张作用。一过性的C反应蛋白升高有利于EPCs的动员，这可能是远端缺血预处理的一个保护机制，但长期的C反应蛋白升高可降低EPCs的浓度，糖尿病患者体内的炎症因子水平高于正常人，这也许是2型糖尿病削弱远端缺血预处理的机制之一，并且EPCs的浓度降低不利于新生血管的形成，这可能是糖尿病患者一旦发生心肌梗死或冠状动脉严重狭窄预后较差的原因。

3 长期自噬功能受抑制

自噬是一种蛋白酶体降解系统，自噬的激活有利于维持细胞的稳定，自噬的本质是细胞程序性死亡。在细胞急性的缺血缺氧情况下，自噬诱导细胞内产生大量的空泡，以保证细胞通过三羧酸循环产生能量来维持细胞存活[13]，但自噬也参与病理过程，过度的自噬可能造成心肌细胞肥大、心力衰竭和心肌纤维化，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白敏感型复合体(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)作为一种自噬的负性调节剂，2型糖尿病患者中mTORC1的活性是增强的，而敲除mTORC1基因加速了心力衰竭的发生，因此mTORC1活性的增强导致自噬的抑制可能是2型糖尿病状态下机体的适应性改变[14]，然而在心肌再灌注的情况下使用mTORC1信号通路抑制剂激活自噬,可减少心肌损伤，其原因可能是自噬的增强以维持心肌在缺血缺氧情况下的正常代谢与能量供应。远端缺血预处理对心肌缺血后的保护作用可能是通过增强细胞的自噬功能。Li等[15]发现远端缺血预处理可能通过上调microRNA144以减弱mTORC1的作用，进而使细胞自噬增强来保护缺血缺氧的心肌细胞。2型糖尿病患者体内的自噬激活已被弱化，缺血预处理产生自噬增强的作用有可能被减弱，但其保护作用是否存在还需进一步实验验证。

4 神经病变

2型糖尿病后期常合并中枢神经、自主神经和周围神经的病变，Basalay等[16]发现,远端缺血预处理可能通过胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)作用于心肌细胞以发挥心肌保护作用。GLP-1由小肠黏膜上皮的L细胞分泌，具有刺激胰岛B细胞分泌胰岛素的功能，近年来发现GLP-1受体还分布在心房肌和心室肌细胞，在心肌缺血再灌注损伤的情况下，GLP-1受体的激活有利于减少梗死面积，但需完整的迷走神经反射才能刺激GLP-1的分泌。当糖尿病患者发生自主神经功能损害时，该通路的保护作用可能减弱甚至消失。2型糖尿病患者合并股神经或坐骨神经病变时远端缺血预处理保护作用消失[17]。

5 结语与展望

2型糖尿病状态下，远端缺血预处理的心肌保护作用减弱，并且2型糖尿病患者更易发生心肌梗死且预后较差。一些动物实验研究表明,远端缺血预处理可减少糖尿病小鼠心肌梗死面积，但动物实验常以破坏胰岛B细胞和/或短期高糖喂养制造2型糖尿病小鼠模型。动物模型体内可能不存在胰岛素抵抗、慢性炎症状态和心血管的损伤，但也不能完全确定远端缺血预处理在2型糖尿病患者体内的保护作用消失，如果能改善2型糖尿病损伤的信号通路就有可能改善远端缺血预处理的心肌保护作用和患者预后。近年来对一些药物的研究发现，白藜芦醇作为一种自噬的增强剂，可能在心肌缺血缺氧条件下维持心肌的内环境稳定与能量供应，因此有可能改善糖尿病患者紧急缺血状态下自噬的抑制；二甲双胍是一种2型糖尿病患者常用的降糖药物，二甲双胍可增加组织细胞对胰岛素的敏感性而起到降低血糖和血脂的作用，Cameron等[18]发现，二甲双胍可通过抑制核因子κB的激活，进而减少炎症因子的表达，Ram等[19]发现二甲双胍可改善心脏移植后的血管变性，因此二甲双胍有可能改善糖尿病患者的冠状动脉舒张功能和促进新生血管的形成，同时二甲双胍可降低血脂，预防动脉粥样硬化的加重和稳定斑块，有可能改善心肌梗死的预后。