贺枝 巩欣媛 刘芳超 陈恕凤

(1.北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院 国家心血管病中心 中国医学科学院心血管流行病学重点实验室/流行病研究部，北京 100037； 2.天津市第一中心医院，天津 300192)

正常情况下，个体的心率在自主神经参与调节下呈现不规则的变化。心率变异性(heart rate variability，HRV)指连续心跳RR间期的变化情况，是用于评价自主神经功能的无创指标[1]。HRV降低以及自主神经功能紊乱可增加心血管疾病的发病风险[2]。空气污染已成为心血管疾病的重要环境危险因素。大量研究开始关注空气污染对HRV及心血管疾病的影响，认为心脏自主神经功能改变引起的HRV降低可能是空气污染导致心血管疾病发病的机制之一。现综述近年来空气污染与HRV关系的研究进展。

1 HRV

HRV在临床上广泛用于评估患者自主神经功能状态。个体HRV水平可通过心电监测系统记录、测量和计算，主要分析方法有时域分析和频域分析。时域分析中常用参数为正常RR间期标准差(SDNN)、每5 min RR间期平均值标准差和相邻RR间期之差的均方根值(RMSSD)；频域分析中常用参数为低频(LF)、高频(HF)和LF/HF。其中时域分析参数值下降表明交感神经活性增强，副交感神经活性减弱；频域分析参数通常反映迷走神经与交感神经的活性变化[1]。

HRV水平可反映整体的自主神经功能状态，而性别、年龄、体力活动和吸烟等因素均会影响自主神经功能，引起个体HRV的改变[3-4]。

2 HRV与心血管疾病

心血管疾病已成为中国居民的主要死因，并且其患病率仍处于持续上升阶段，据推算目前中国心血管疾病现患人数为3.3亿[5]。

Wolf等[6]于1978年发现HRV在预测冠心病患者死亡及预后情况中具有一定的价值。随着测量方法的不断改进，大量有关HRV与心血管疾病死亡及预后关系的研究相继出现。研究表明，HRV降低会影响心力衰竭患者的预后，同时HRV对急性心肌梗死的危险分层和猝死的预测也具有重要价值[7-8]。还有研究发现低HRV可显著升高冠心病低风险人群发生心肌缺血的风险，在传统的预测模型中增加HRV可显著提高对心肌缺血的预测能力[9]。社区动脉粥样硬化风险研究发现，HRV最低组心血管疾病终生风险显著高于HRV最高组，HRV与心血管疾病终生风险之间存在反向的剂量-反应关系[2]。

上述研究显示，HRV是预测心血管疾病发病风险的重要参数，可作为心血管疾病的中间表型，研究HRV的影响因素及机制可为心血管疾病的防治提供新的研究思路和科学依据。

3 空气污染与心血管疾病

空气污染是心血管疾病的危险因素之一，有关空气污染与心血管疾病发病及预后关系的研究日益增加[10-12]。

一项纳入中国主要城市30个区县共计2 370万例的大型人群研究发现，大气细颗粒物(PM2.5)日均暴露浓度每增加10 μg/m3，死于心血管疾病、冠心病、急性心肌梗死和脑卒中的风险分别增加0.12%、0.17%、0.42%和0.13%[13]。另外，空气污染也可增加心血管疾病的发病风险，研究者对1999—2009年19 602例心肌梗死、缺血性心脏病、心力衰竭和心律失常患者的住院资料进行回顾性分析，结果表明PM2.5短期暴露与心血管事件死亡率和再住院率均存在相关性[14]。

与短期暴露于污染空气相比，长期接触污染空气的人群心血管系统受损程度更为显著。中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测研究的最新结果显示，空气污染的长期暴露显著增加脑卒中的发病风险，PM2.5暴露浓度每增加10 μg/m3，脑卒中发病风险增加13%，其中缺血性脑卒中与出血性脑卒中的发病风险分别增加20%和12%[15]。同样，PM2.5也可增加心血管疾病的发病和死亡风险，并且当浓度高于60 μg/m3时，PM2.5与心血管疾病发病和死亡的关联性更强[16]。

近期研究发现，长期PM2.5暴露还与高血压和2型糖尿病的发病风险升高相关[17-18]。还有研究表明颗粒物、二氧化硫(SO2)、二氧化氮(NO2)和臭氧(O3)长期暴露均可增加心血管疾病及其危险因素的发病风险[19]。

4 空气污染物对HRV的影响

空气污染物主要分为颗粒物和气态污染物，其中颗粒物按照空气动力学直径的大小分为总悬浮颗粒物(≤100 μm)、可吸入颗粒物(PM10)(≤10 μm)、细颗粒物(≤2.5 μm)和超细颗粒物(≤0.1 μm)；气态污染物主要由含硫化合物、含氮化合物、碳氧化合物、碳氢化合物和O3组成。现主要讨论PM10、氮氧化物(NOX)、SO2、O3和挥发性有机化合物(VOCs)对HRV的影响。

4.1 PM10

众所周知，空气污染中的颗粒物暴露会对心脑血管系统产生负面影响，其中自主神经功能紊乱是潜在的病理生理学机制之一[20]。

美国规范老龄化研究发现颗粒物浓度增加可降低HRV水平，48 h内PM2.5平均暴露浓度每增加一个标准差(8 μg/m3)，HF降低20.8%，LF/HF升高18.6%，并且在有缺血性心脏病、高血压或糖尿病病史个体中效应更显著[21]。在中国上海开展的一项关于佩戴过滤式防颗粒物呼吸器对心血管益处的随机交叉研究发现，佩戴呼吸器可有效地提高HRV水平，改善自主神经功能，与未佩戴呼吸器相比，佩戴呼吸器可使HF升高12.5%，RMSSD升高10.9%[22]。在对儿童(9～12岁)的研究中也发现，PM10污染加重可显著地降低HRV水平[23]。孕期母亲的PM2.5暴露水平也会影响婴儿的迷走神经张力[24]。另外，研究发现暴露于超细颗粒物和PM2.5数小时内就可引起急性病理改变，使HRV降低[25]。也有研究提示颗粒物直径越小，在短期内对HRV的影响越大，而且女性较男性更易受到影响[26]。

瑞士成人空气污染和肺疾病队列研究结果表明，在整个研究人群中并未发现PM10与HRV存在相关性，而在无心血管疾病的亚组人群中，PM10水平与HRV呈负相关，提示颗粒物对心血管系统的不良反应在健康的受试者中更为明显[27]。

4.2 NOX、SO2和O3

NOX、SO2和O3也是空气污染物中的重要组成成分，主要来自汽车尾气和化石燃料的燃烧。加拿大的一项研究比较了钢铁厂附近与距钢铁厂几公里外大学校园内的两组人群HRV水平的区别，发现空气污染中NOX和SO2含量较高的钢铁厂组人群HRV水平显著低于大学校园组。另外，NOX日均暴露浓度升高一个四分位数间距(8.30 mm3/m3)可使SDNN降低6.6 ms，SO2日均暴露浓度升高一个四分位数间距(4.60 mm3/m3)可使SDNN降低4.08 ms[28]。墨西哥城一项关于交通污染急性暴露对健康影响的定群研究指出，污染物浓度与HRV水平呈负相关，另外种族和年龄也会对结果产生影响，并且不同污染物的影响存在异质性[29]。尽管大部分研究表明NOX、SO2和O3可使HRV水平降低，但也有研究并未发现两者的联系[30]。既往研究存在样本量较少和污染物测定不准确等问题，因此仍需更多高质量研究去证明其关联性。

4.3 VOCs

VOCs是指在常温下即可挥发，沸点为50～260 ℃的一类有机化合物，其主要包括烷烃类、芳烃类、烯烃类和卤烃类等。VOCs的来源主要有交通运输产生的汽车尾气、工业废气和光化学污染等。一项关于室内污染物对HRV影响的研究指出，总VOCs浓度与SDNN和RMSSD均呈显著负相关，且总VOCs污染短期暴露加重会使HRV降低[31]。对多重化学物质过敏症患者进行研究也发现，总VOCs浓度与HF呈负相关，提示VOCs会抑制健康个体的副交感神经活性[32]。针对VOCs中的不同成分对健康的影响，Weichenthal等[33]的研究结果表明，乙烷与异戊二烯短期暴露增加与SDNN和HF的降低有关，而丙烷和丁烷暴露增加则与SDNN、HF和LF升高相关，提示VOCs的不同成分作用并不一致。由此可见，VOCs与HRV的关联性研究尚无一致性结论，需开展大样本研究进行验证以得出更为可靠的研究结论。

4.4 作用机制

关于空气污染对HRV的作用机制尚不完全清楚，研究提示可能有以下几种：(1)空气污染物通过刺激呼吸道上的感受器引起肺部神经反射，由传入神经纤维将信号传至脑干，对心脏和脉管系统的自主神经进行调节，引起HRV改变[34]。Kurhanewicz团队[35]证实，空气污染物丙烯醛可通过激活位于小鼠气道的瞬时受体电位锚蛋白1阳离子通道，影响心脏交感神经和副交感神经的平衡，使HRV下降。(2)全身炎症和氧化应激途径也被认为是空气污染降低HRV水平的重要机制之一。研究表明在炎症和氧化应激生物标志物(包括C反应蛋白、纤维蛋白原和尿8-羟基-2′-脱氧鸟苷等)水平较高组个体中，PM2.5暴露对HRV的负向效应更加明显[36]，而抗炎和抗氧化处理(如B族维生素)能有效降低空气污染物对HRV的影响[37]。氧化应激水平升高导致的线粒体DNA变化可能是颗粒物对HRV负向效应的生物学基础[38]。(3)污染物可刺激下丘脑室旁核释放促肾上腺皮质激素释放激素[39]，进一步导致促肾上腺皮质激素和儿茶酚胺水平升高，从而使心率增加，HRV降低。以上机制并非单独发挥作用，而是相互重叠和影响，共同调节HRV水平。

5 结语

以上研究提示空气污染物可能引起自主神经功能紊乱，从而降低HRV水平，增加心血管疾病的发病风险，但目前国内外关于空气污染与HRV之间关联性研究的结果并不一致。首先，各项研究针对的空气污染物浓度及化学组分和研究人群方面存在差异，可能导致结果不同；其次，研究设计方法、HRV分析方法和统计方法等不同也会对结果产生较大影响。因此还需通过大样本研究进行进一步验证，从而为明确空气污染与HRV以及心血管疾病的关系及机制提供更为坚实的理论依据，服务于中国空气污染的控制和心血管疾病的预防。