李天瑜 袁晋青

(中国医学科学院北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院心内科，北京 100037)

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是由肝脏合成的丝氨酸蛋白酶，通过分子内自身催化剪切后分泌到循环中，在肠道、胰腺、肾脏和发育中的中枢神经系统少量表达，参与多种生物学功能[1]。正常情况下，肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)，即载脂蛋白B/E受体与循环中的低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)结合形成LDLR-LDL复合物，通过胞吞作用进入肝细胞，随后LDLR与LDL-C解离，重新回到肝细胞表面。PCSK9与LDLR的结合使PCSK9-LDLR-LDL复合物被靶向到溶酶体降解，阻止了LDLR的重复利用，导致肝细胞表面LDLR减少，LDL-C吸收降低，血浆LDL-C水平升高。

尽管PCSK9抑制剂对心血管疾病患者的益处主要归因于显著降低LDL-C，但一些线索提示其也可能影响血小板功能和血栓形成。现对PCSK9和PCSK9抑制剂与血小板功能方面的研究进展综述如下。

1 PCSK9和PCSK9抑制剂相关研究概述

基因修饰动物模型和基因突变疾病表型证实PCSK9调节血浆LDL-C水平的作用。腺病毒诱导PCSK9过表达下调了小鼠肝脏LDLR，升高了血浆LDL-C水平；PCSK9的功能获得性突变可导致家族性高胆固醇血症，表现为高LDL-C水平和早期动脉粥样硬化；而PCSK9的功能丧失性突变则与低LDL-C水平和低心血管风险有关。因此，抑制PCSK9成为降低血浆LDL-C水平的新策略。目前已有的PCSK9抑制剂包括单克隆抗体、疫苗、类抗体支架蛋白类药物、多肽、小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)和小分子抑制剂等。单克隆抗体是研究最成熟的PCSK9抑制剂，在降低血浆LDL-C水平，延缓动脉粥样硬化进展，减少心血管事件[2-3](心肌梗死、卒中和不稳定型心绞痛/血运重建)方面显示出优异的疗效。……