王兵兵，张广平，王子明，卿 茜

食管癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，2012年报告显示食管癌发病率在全球恶性肿瘤中居第五位，死亡率居第四位[1]，2018年报告显示其发病率和死亡率分别居全部恶性肿瘤的第七位和第六位[2]。与既往统计数据相比，其发病率及死亡率虽有下降趋势，但仍严重威胁着人类的生命安全。手术切除是治疗早期食管癌(Ⅰ期)的标准方案[3-4]，同步放化疗也已被证实能相对提高晚期食管癌患者长期存活率[5-6]。尽管食管癌患者的管理和治疗有所改善，但总的预后仍然很差，总体5 a生存率约10%，食管癌切除术后5 a生存率约15%～40%[7]。通过对食管癌发生、发展、复发及转移过程中分子生物机制的研究[8]，分子靶向治疗应运而生。分子靶向治疗(molecular targeted therapy)是利用肿瘤细胞与正常细胞之间的分子生物学差异，针对肿瘤细胞的恶性表型分子，采用封闭受体、抑制血管新生、阻断信号传导通路等方法，从而抑制肿瘤细胞生长，促进凋亡[4,8-10]。目前分子靶向治疗已成为多学科综合治疗研究热点，靶向药物多样化，由单一靶点走向多靶点化[11,15]。现在食管癌治疗中研究较多的靶向药物主要包括西妥昔单抗、阿帕替尼、曲妥珠单抗、贝伐单抗、帕博利珠单抗等[12-16]。本文就食管癌分子靶向治疗中以表皮生长因子受体为靶点的临床研究最新进展作一综述，为食管癌的精准治疗提供依据。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)(ErbB-I)是HER(human epidermal growth factor receptor)家族酪氨酸激酶受体家族的一员，由HrbB癌基因编码。大约1/3的食管腺癌和71%的ESCC中EGFR过度表达，与预后不良有关[17-18]。目前比较有意义的抗EGFR治疗药物有单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)。其机制分别为：单克隆抗体抑制配体诱导的酪氨酸激酶受体活化，并且可刺激EGFR内化而减少配体受体相互作用，阻断胞内信号传递[19]；TKIs可通过竞争酪氨酸激酶结构域上的腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphateATP)结合位点，抑制EGFR和下游信号转导通路的磷酸化和活化[20]。

1 单克隆抗体在食管癌的治疗进展

1.1 西妥昔单抗西妥昔单抗(Cetuximab)是针对EGFR的IgG1人鼠嵌合型单克隆抗体，与其配体表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)结合触发同源二聚或异源二聚和随后的受体自磷酸化，进而激活下游效应子，如RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路，它们在细胞增殖、分化和存活中发挥作用。通过与EGFR胞外部分结合，竞争阻断其他配体，刺激EGFR胞吞作用，降低细胞增殖，抑制血管生成，还可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞[21-23]。西妥昔单抗已被批准作为KRAS野生型转移性结直肠癌的二线或三线用药[24]。尽管SCOPE-1和RTOG(美国肿瘤放射治疗协作组,Radiation Therapy Oncology Group)试验数据表明，在食管癌同步放化疗中添加西妥昔单抗没有生存优势，但多项研究表明西妥昔单抗在治疗食管癌方面是有用的，尤其是与其他疗法联合使用时[25-28]。Ruhsteller T(SAKK 75/08)报告表明，将西妥昔单抗作为辅助疗法添加到其他治疗(如放疗、化疗和外科手术)中可以显著缓解可切除食管癌的局部控制率，改善临床相关的无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)，且不会增加毒性或术后并发症[29]。Huang等的一项荟萃分析表明，多模式治疗中加入西妥昔单抗可以显著提高转移性食管癌患者的缓解率和疾病控制率，对于EGFR高表达的ESCC患者，西妥昔单抗不仅可以提高生存率，而且可以降低肿瘤复发和转移的可能性[30]。西妥昔单抗联合化疗药物是食管癌治疗的新策略。然而，西妥昔单抗对EGFR低表达的癌症患者可能没有益处。因此，对西妥昔单抗临床意义的进一步研究应集中在EGFR高表达的患者。

1.2 尼妥珠单抗尼妥珠单抗(泰欣生，Nimotuzumab)是我国首个用于治疗恶性肿瘤的单克隆抗体，是完全重组化的人源化抗体，能够竞争性结合EGFR，阻断由EGFR与其介导的下游信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖,诱导分化,促进细胞凋亡,抑制肿瘤血管生成,增强放化疗疗效。多个国家多项研究提示尼妥珠单抗毒性小，皮疹发生率低，与常规化疗相比，其治疗食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)的疗效更好[31-33]。在标准紫杉醇联合顺铂方案中加入尼妥珠单抗是安全的，且耐受性良好，TPN方案是晚期ESCC患者一线化疗的有效组合，且比现行标准方案更为有效[34]。NICE试验显示对于局部晚期食管癌，尼妥珠单抗联合放化疗是安全的，可提高病理完全应答率，且不影响生活质量[35]。尼妥珠单抗可促进复发性ESCC的放射敏感性,其联合放疗可能是控制EGFR过表达的ESCC复发的有效手段[36]。因此，尼妥珠单抗联合放化疗方案可能成为转移性ESCC患者的一种新的治疗方法。

1.3 帕尼单抗帕尼单抗(Panitumumab)是人源的特异性针对EGFR的单克隆IgG2抗体，被FDA批准用于结肠癌的治疗[37]。促进肿瘤生长和增殖的表皮生长因子受体(EGFR)和肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)/间充质—上皮转化(mesenchymal-epithelial transformation,MET)信号通路在晚期胃食管腺癌中常处于失控状态[38-39]，PRODGE 17-ACCORD 试验评估了mFOLFOX6一线化疗的基础上加用帕尼单抗或利洛单抗(一种HGF抑制剂)用于晚期胃食管腺癌(gastroesophageal adenocarcinoma,GAC)的治疗，单用化疗组中位生存时间为13.1个月，联合帕尼妥单抗组为8.3个月，联合利洛单抗组为11.5个月[40]。单独化疗的≥Ⅲ级不良事件发生率(62%)低于帕尼单抗(83%)和利洛单抗(89%)。帕尼单抗未显示生存获益，且增加了不良反应发生率。帕尼单抗在食管癌方面的应用有待进一步研究探讨。

2 TKIs在食管癌的治疗进展

2.1 厄洛替尼厄洛替尼(Erlotinib,特罗凯Tarceva)是一种小分子抑制剂，可逆靶向表皮生长因子受体[41]。厄洛替尼已试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗[42]。一项回顾性调查分析对比了老年食管癌患者厄洛替尼联合放疗与同步放化疗(CCRT)效果[43]，放疗加厄洛替尼组治疗依从性优于同步放化疗组(91.2%VS67.6%)，两组的总有效率(88.2%VS79.4%)、5 a总生存期(23.5%VS19.2%)、5 a无进展生存期(16.8%VS17.1%)均无显著差异和明显获益，但严重血液学毒性发生率同步放化疗组明显高于放疗加厄洛替尼组(P=0.031)。因此，放疗加厄洛替尼与CCRT相比是一种较好的治疗方案，其生存结果相似，但治疗依从性更好，毒副作用更小。

2.2 吉非替尼吉非替尼(Gefitinib,易瑞沙Iress)是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制酶的活性，阻断EGFR在细胞内的下游信号传导，妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具有抗肿瘤活性，并可改善疾病相关症状[44-45]。对65例食管胃交界癌患者手术切除的肿瘤组织及相应的血液标本，提取DNA，用18、19、20、21号外显子引物进行PCR扩增，结果提示EGFR突变较少，尤其是吉非替尼相关突变，如L858R或delE746-A750。该项研究提示，以吉非替尼为基础的基因靶向治疗不应被推荐用于食管胃交界癌的治疗。一项对20例老年ESCC患者吉非替尼同步放射治疗的疗效评估显示,总有效率(CR+PR)为90%，中位无进展生存期为7.0个月，中位总生存期为14.0个月，提示吉非替尼联合放射治疗老年ESCC有效[46]。对41例晚期ESCC患者进行顺铂或5-氟尿嘧啶(5-FU)联合吉非替尼治疗的患者进行随访，发现吉非替尼联合放化疗确实能提高晚期ESCC患者的生存率和生活质量，吉非替尼联合治疗的不良反应仅包括1-3级非生理毒性。总的来说，吉非替尼治疗ESCC是有效的，可以提高晚期ESCC一线化疗失败患者的生存率，但其与其他EGFR联合治疗的疗效有待进一步探讨。

2.3 埃克替尼埃克替尼(Icotinib)是我国科学家开发的第一种靶向小分子药物，可作为一种新型的抗癌治疗方法。该药是一种高效、高选择性的EGFR抑制剂,可选择性抑制EGFR及其3个突变体，在化学结构、分子作用机制、疗效等方面与厄洛替尼、吉非替尼类似，但安全性更高。Icotinib对EGFR高表达患者的ESCC有效，应用免疫组织化学和荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)技术检测193例ESCC组织中EGFR的表达和基因扩增情况，研究提示EGFR过度表达可能用于预测接受埃克替尼治疗的患者的疗效[47]。Huang等观察晚期ESCC患者EGFR过度表达或EGFR基因扩增，在口服埃克替尼(250 mg，每日3次)后，患者的中位PFS和OS增加[48]。这一结果表明,埃克替尼在EGFR过度表达或基因扩增的晚期ESCC患者中有利。对于EGFR过表达或扩增的ESCC患者,埃克替尼可能成为潜在的靶向药物，其治疗效果值得进一步研究。

3 小结

食管癌是世界上第八大常见癌症，也是中国第四大常见癌症。食管癌的最常见组织学亚型是ESCC和EAC，其中ESCC我国较常见，往往在诊断时，2/3的患者由于合并症或肿瘤扩散已无法手术，同步放化疗是不能手术的局部晚期ESCC患者的标准治疗方法，这种治疗方法在一定程度上降低了死亡率，但以增加毒性为代价，5 a总生存率仍低于20%。显然，这一亚组患者急需新的治疗药物和治疗策略，靶向药物应运而生。尽管靶向药物改善了治疗效果，但该疗法的缺点仍有待解决。例如，靶向治疗的成本不仅比传统的放疗和化疗昂贵，而且其疗效也值得怀疑。靶向治疗可以延长患者的生命，但由于耐药而不能完全康复。虽然放化疗联合靶向治疗较单一药物治疗疗效好、耐药率低，但联合治疗引起的不良事件的发生率也有很大提高。血管内皮生长因子受体(Ramucirumab被美国食品和药物管理局批准用于治疗胃腺癌或胃食管交界处腺癌不可切除或一线铂类或氟嘧啶化疗失败者)、人表皮生长因子受体2(Trastuzumab已被批准作为治疗HER-2阳性癌症的一线药物)、PD-1、PD-L1(Pembrolizumab已被批准为治疗PD-L1阳性或晚期ESCC的高效药物)已被证实可以改善晚期ESCC和EAC的生存率和预后，但抗EGFR治疗的药物仍需要大量的临床研究，总之，靶向药物广泛应用于临床仍需一段时间，也需要各国研究者共同努力，期待早日解决肿瘤患者的痛苦。