施建伷，韦天文综述，刘加宝，王连生审校

0 引 言

P16INK4A蛋白是由ink4a基因编码的一种16 kDa的小分子蛋白，又被称之为细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A,CDKN2A)。在细胞周期调控中，P16INK4A蛋白通过P16INK4A/Rb通路竞争性下调CDK4和CDK6，影响下游蛋白磷酸化，使得E2F因子无法被激活，进而阻遏细胞从G1期进入S期[1-3]。DNA在遭受损伤后，细胞会暂时停止复制并启动DNA修复。如果损伤程度严重，细胞会永久性地退出细胞周期并进入程序性死亡，即称之为细胞衰老[4]。就真核细胞而言，细胞增殖调控主要发生在G1-S和G2-M这两个关键点，由于G1-S期在细胞周期调控中处于更加重要的位置，因此阻遏G1-S期即可推动细胞进入细胞衰老[1]。

衰老细胞和其他终末分化细胞不同在于其特征性的衰老标志物，一种常用的标记组合为衰老相关的β半乳糖苷酶(senescence associated β-galactosidase，SA-β-GAL)联合细胞周期抑制因子P16INK4A蛋白[5]。目前的理论认为，细胞衰老在肿瘤和纤维化的发生发展进程中有着重要的作用。作为细胞衰老的标志物之一，P16INK4A蛋白及其调控的相关因子与肿瘤和纤维化关系密切。目前热点领域正在进行P16INK4A蛋白作为治疗干预靶点的探索，本文就P16INK4A蛋白目前的主要研究进展作一综述。

1 P16INK4A蛋白作为肿瘤标志物的应用

P16INK4A蛋白的水平受细胞状态的影响具有高度动态性。在健康正常的组织中，P16INK4A蛋白处于低表达甚至不表达状态，并且表达量和年龄呈正相关[5]。P16INK4A蛋白通过P16INK4A/Rb通路对细胞周期调控参与细胞增殖和细胞衰老，由于Rb蛋白在恶性肿瘤中常处于失活状态，受P16INK4A/Rb通路负反馈调节影响，P16INK4A蛋白在恶性肿瘤中呈高表达，但此种由于自身负反馈调节引起的P16INK4A升高仅能作为肿瘤标志物为临床提供指示作用，并不能够对肿瘤细胞周期起到调控功能[6]。……