白宇，李玲

中国医科大学附属盛京医院，辽宁 沈阳 110004

妊娠期高血糖包括孕前糖尿病（pre-gestational diabetes mellitus，PGDM）、妊娠期显性糖尿病（overt diabetes mellitus，ODM）和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）。PGDM 定义为孕前确诊的1 型糖尿 病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）或特殊类型糖尿病，约占妊娠期高血糖的7.9%；ODM指孕期任何时间发现达到非孕人群糖尿病诊断标准，约占妊娠期高血糖的8.5%；GDM 则指妊娠期发生的糖代谢异常，但血糖未达到显性糖尿病的水平，占妊娠期高血糖的83.6%［1］。全球20 岁以上孕妇高血糖患病率为15.8%，每年超过2 000 万孕妇罹患此症［2］。我国各地区患病率有差异，平均为17.5%［3］。无论是GDM，还是PGDM，妊娠期母体高血糖都会对母体和胎儿/新生儿产生不良影响。鉴于妊娠期高血糖累及范围之广和对母婴影响之深，近年来的内分泌和妇产科指南中均对其给予足够重视。本文将结合国内外最新临床指南，分析妊娠期高血糖的危害和相应治疗策略。

1 妊娠期高血糖患者的血糖异常及肥胖与母婴不良预后密切相关

1.1 妊娠期高血糖对母婴结局的不良影响

妊娠期高血糖不仅对母体具有近期和远期危害，也会影响到后代［4-5］。妊娠期高血糖造成的近期危害包括母体先兆子痫、早产、剖宫产、羊水过多、产后出血、感染等。胎儿和新生儿可发生呼吸窘迫综合征、黄疸、低钙血症、低血糖、血细胞增多。分娩巨大儿又可引起肩难产、新生儿缺血缺氧性脑病、骨折、甚至死亡。远期危害包括母体再次妊娠发生GDM、ODM、代谢综合征及心血管疾病风险增加；子代发生肥胖、T2DM 等代谢相关疾病的风险增加［1］。著名的妊娠期高血糖与不良妊娠结局（hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes，HAPO）研究结果显示，在低于显性糖尿病诊断标准的妊娠期糖耐量异常患者中，主要不良妊娠结局发生率随母体血糖水平增高而增加。空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）增加1 个标准差（standard deviation，SD）（0.4 mmol/L）、餐后1 h 血糖增加1 个SD（1.7 mmol/L）和餐后2 h 血糖增加1 个SD（1.3 mmol/L）分别对应于新生儿出生体质量高于第90 百分位数的发生率增加38%、46%和38%；剖宫产风险增加11%、10%和8%，新生儿低血糖风险增加8%、13%和10%［4］。HAPO 研究的11.4 年随访发现，妊娠期FPG 升高还会影响子代的远期健康，对孕期BMI 等因素进行矫正后，FPG 每增加一个SD（0.4 mmol/L），子代出生后11.4 年发生肥胖和超重的比值比分别为1.16和1.05［5］。北京地区的一项回顾性调查中也发现，GDM 患者的不良母婴结局发生率显著增高。GDM 患者剖宫产率显著高于非GDM 患者（47.1%vs39.8%，P<0.05），且早产、妊娠期高血压疾病、大于胎龄儿（large for gestational age，LGA）、巨大儿和新生儿转儿科的发生率也高于非GDM 患者，差异有统计学意义（P<0.05）［6］。可见妊娠期高血糖对母婴健康的影响不容忽视，而且这种不良影响并非仅限于孕期和围产期，还对子代健康产生影响。

鉴于妊娠期高血糖对母体和子代的不良影响，对妊娠期高血糖进行必要和有效的干预已成为内分泌科和妇产科的一项重要任务。

1.2 妊娠期低血糖的危害

除妊娠期高血糖可带来母婴不良妊娠结局外，糖代谢异常的孕产妇应对妊娠期内分泌环境改变的自身调节能力较差，由此产生的低血糖也会威胁母婴安全。由于妊娠期间低血糖反向调节反应减弱、妊娠生理反应等变化，孕早期T1DM 低血糖发生率较非孕期增加3～5 倍［7-8］。妊娠期高血糖患者中，T1DM 低血糖风险最高，其次为T2DM 和ODM，GDM 低血糖最少［1］。对于孕期最易发生低血糖的T1DM 患者的研究发现，孕前发生严重低血糖、糖尿病病程较长、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）≤6.5%、胰岛素用量较大、血糖波动性大、对低血糖感知受损患者，孕早期发生低血糖的风险较高［7-8］。反复发生低血糖不仅会影响孕期血糖达标，严重低血糖还可能导致孕妇意识丧失、抽搐，甚至死亡，孕期低血糖也可能造成胎儿先天畸形和宫内发育迟缓［7-8］。为了改善妊娠母婴结局，妊娠期血糖控制应避免低血糖的发生。我国最新指南建议，孕期血糖<3.3 mmol/L 需调整治疗方案，给予即刻处理［1］。减少孕期低血糖的措施包括加强血糖监测、使用降糖更平稳的长效胰岛素类似物等［8］。

1.3 妊娠期高血糖合并肥胖增加不良妊娠结局

妊娠期间不仅需要控制高血糖与避免低血糖，同时需要控制体质量的合理增长。研究发现，妊娠期体质量增长过多与剖宫产、早产、高出生体质量、巨大儿、LGA、先兆子痫等不良妊娠结局密切相关［9-10］。伴有肥胖的妊娠期高血糖患者，需要合理控制妊娠期的体质量增长。研究发现，与正常组对照，合并肥胖的GDM 女性胎儿缺氧（脐动脉氧：16.93 mm Hgvs12.91 mm Hg，P<0.05；脐静脉氧：28.27 mm Hgvs22.34 mm Hg，P<0.05）和酸中毒（pH：7.34vs7.29，P<0.05）的发生率明显高于正常妊娠女性［11］。基础体重指数（body mass index，BMI）≥30 kg/m2的GDM 患者发生新生儿低血糖的风险为BMI<30 kg/m2者的2.105 倍［12］。丹麦一项研究建议伴有肥胖的T2DM 患者孕期体质量增加应控制在0～5 kg 之内。该研究显示，与妊娠期间母体体质量增加>5 kg 相比，妊娠期间体质量增加≤5 kg与出生体质量偏离人群均值幅度较小、LGA 发生率较低、更接近足月分娩和围产期发病率较低相关［13］。最新指南中也指出，需从孕早期即制定孕期增重计划，结合BMI 了解孕期允许增加的体质量，孕期需监测体质量变化，保证合理的体质量增长［1］。此外，由于妊娠期高血糖患者接受胰岛素治疗，胰岛素具有促进合成代谢的作用，引起体质量增加，故尽可能选用对体质量影响小的胰岛素制剂。

可见，为了进一步改善母婴预后，妊娠期高血糖患者应兼顾血糖管理和体质量管理。

2 指南推荐的妊娠期糖尿病管理

鉴于妊娠期高血糖和低血糖，《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》重申了妊娠期血糖控制目标，并着重强调了葡萄糖目标范围内时间（time in range，TIR）的定义和重要性，指出控制血糖的同时避免低血糖仍是血糖管理的重要任务。该指南建议，所有类型妊娠期高血糖的孕期血糖目标为：FPG<5.3 mmol/L、餐后1 h 血糖<7.8 mmol/L；餐后2 h 血糖<6.7 mmol/L。且随着对疾病认识的深入，TIR 也成为血糖控制的重要目标，孕期T1DM 力求TIR>70%，T2DM 及GDM 至少应>90%，尽可能减少葡萄糖低于目标范围时间（time below range，TBR）及葡萄糖高于目标范围时间（time above range，TAR）［1］。

所有类型的妊娠期高血糖，经过饮食和运动管理，妊娠期血糖达不到上述标准时，应及时加用胰岛素进一步控制血糖。我国产科医生制定的《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》指出，糖尿病孕妇经饮食治疗3～5 d 后，测定24 h 的末梢血糖（包括夜间血糖、三餐前30 min 及三餐后2 h）及尿酮体，如发现空腹或餐前血糖≥5.3 mmol/L，或餐后2 h血糖≥6.7 mmol/L，或调整饮食后出现饥饿性酮症，增加热量后血糖又超过妊娠期标准者，应及时加用胰岛素治疗［14］。但并不是所有的胰岛素均可用于妊娠期高血糖患者。关于孕期的胰岛素制剂的选择和治疗方案，内分泌科医生制定的《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》推荐，所有人胰岛素（短效、中效及预混的人胰岛素）、门冬胰岛素、赖脯胰岛素及地特胰岛素可用于孕期血糖控制。对空腹及餐后血糖均升高者，推荐三餐前短效/速效胰岛素联合中效/地特胰岛素治疗［1］。

地特胰岛素是一种基础胰岛素类似物，制剂中以单六聚体形式存在，皮下注射后自我聚合形成双六聚体并与白蛋白可逆性结合，缓慢释放胰岛素单体，胰岛素单体进入毛细血管后，与白蛋白可逆性结合，从而延长作用时间，地特胰岛素的作用时间达24 h［15-16］。地特胰岛素无明显作用峰值，降糖疗效的变异性低于中效人胰岛素（neutral protamine hagedorn，NPH）［17］，低血糖风险低于NPH［18］，对普通2 型糖尿病体质量增加较NPH 显著更少［19］。

在妊娠期高血糖患者的研究中也得到类似的结果。Herrera 等的一项研究中，GDM 和T2DM 合并妊娠患者随机接受地特胰岛素或NPH 加餐时门冬胰岛素（必要时）治疗，结果发现，两种方案治疗患者血糖控制无差异，达标时间相似，围产期母婴结局也无差异，但地特胰岛素组低血糖发生率低于NPH 组［20］。在我国妊娠高血糖患者中进行的研究提示，与NPH 胰岛素相比，地特胰岛素治疗者空腹血糖控制更好，达标更快，且低血糖发生率显著降低，同时妊娠不良结局相似［21-22］。

基于不断涌现的循证医学证据，国内外多项指南中逐步明确推荐将地特胰岛素用于妊娠期高血糖患者。我国《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》就已推荐地特胰岛素用于妊娠期高血糖患者［14］。2015 年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）指南中重申了地特胰岛素用于妊娠患者具有安全性和有效性［23］。《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》认为可用于妊娠期高血糖管理的基础胰岛素类似物为地特胰岛素［1］。

综上所述，妊娠期高血糖已成为妊娠期常见的合并症之一。且与妊娠母婴不良预后密切相关，甚至影响子代健康。在生活方式干预基础上，合理应用胰岛素是控制妊娠期高血糖有效的措施。地特胰岛素能更好地控制空腹血糖，低血糖发生率更低，不增加妊娠不良结局，已积累了大量证据，医务工作者应结合指南推荐和临床经验，优化妊娠期血糖管理策略，进一步改善妊娠的母婴预后。