朱裕杰，任峰，吴凡

1.上海浦力膜制剂辅料有限公司，上海 201506；2.江西省药品检查员中心，江西 南昌 330029

近年来，随着药物研发手段和效率的不断提升，在创新药研发过程中，发现的新分子实体结构越趋复杂，以往结构相对简单，成药性又很好的分子已经少有了。目前，新药开发中生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）Ⅱ和BCS IV 的难溶性候选药物占比接近90%，而在已上市药物中，难溶性药物只有不到40%［1］，大量候选药物因为没有找到合适的增溶方式而被迫终止或延缓开发，致使部分疾病无法及时获得新的治疗方案。

1 难溶性药物活性成分的成药性

目前，上市药物中能够发挥全身作用的剂型中包括常见的注射剂、吸入制剂、口服制剂等，结合前期非临床研究和拟适用的适应证及适用人群，选择合适的给药途径是药物开发的关键环节。同等情况下，考虑不同给药途径对患者安全性的影响，一般首选口服给药。口服给药途径的制剂，药物需经过分散、溶解和吸收的过程，才能发挥疗效，而对于难溶性药物，由于其较低的溶解性，导致其在体内溶解和吸收的量达不到最小治疗浓度而不具备成药性。多年来，药剂学家先后探索了多种方式，提高难溶性药物的溶解度，以期解决难溶性药物的成药性问题。常见的方法有：（1）成盐。将活性成分与不同的酸或碱结合制成盐提高溶解性。如巴比妥类、磺胺类、氨基水杨酸等酸性药物，可用碱与其生成盐，增大在水中的溶解度。事实上，目前上市的很多药物均含有盐基，因为首研厂家在发现新分子实体后都会与各类酸或碱尝试成盐，并全面考察相应的晶型，从中选择理化性质、生物学性质最优的分子形态以达到最好成药性。当成盐能够解决难溶性问题时，这是个不错的选择。（2）应用混合溶剂。某些难溶性的口服溶液中加入甘油、乙醇、丙二醇等水溶性有机溶剂，来提高某些难溶或微溶性药物的溶解度，如盐酸氨溴索口服溶液。但这对于溶液不稳定的药品就不再适用了。同时，加入的有机溶剂，如甘油等可能由于级别型号的不同，对药品后期生产带来潜在质量风险。（3）加入助溶剂。对于难溶于水的碘，使用碘化钾做助溶剂，与之成为KI3络合物而提升溶解度。但这一方法在实际应用中可供选择的助溶剂不多，因此应用不够广泛。（4）使用表面活性剂。这一方法在药物制剂中不是最理想的方法。（5）增大药物比表面积。根据Noyes-Whitney 方程可知，药物的溶解速率与药物比表面积成正比，因此，增加药物比表面积是目前业界解决难溶性问题的主流方法。增加药物比表面积可通过两种方式实现，一是将药物活性成分微粉化，二是制备固体分散体（solid dispersion，SD）。对活性成分进行微粉化只能解决部分问题，如提高部分微溶药物的溶解性。但是粉碎过程中，会导致浪费，而且被粉碎的细微颗粒也会产生大量的静电，不利于后期制剂的制备，同时不利于劳动保护。这些问题也限制了某些难溶性药物微粉化方法的使用。为解决难溶性药物的溶解难题，越来越多的人认为将其制备成无定形态SD 是一个很好的选择［2］。但是，SD 的高能态体系导致其在储存、体外溶出及体内溶解等多个环节都有较高的重结晶风险［3-4］，同时也是药物制剂的重要潜在质量风险。醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）不仅对喷雾干燥法（spray-dried dispersion，SDD）及热熔挤出法（hot melt extrusion，HME）等制备SD 制剂的生产工艺具有较好的适应性，还能通过有效的抑制SD 在储存、体外溶出和体内溶解等阶段药物活性成分的重结晶来提升其稳定性［5］。由于SD 在难溶性药物制剂开发中的重要作用和广阔前景，因此本文重点综述了以HPMCAS 为载体制备SD，进而制备难溶性药物制剂的研究进展。

2 HPMCAS 的分类与特性

2.1 HPMCAS 的分类与双亲性

HPMCAS 结构双亲性的优势使得其已广泛用于难溶性药物的辅助增溶［4］。固体分散技术由Sekiguch 首先提出，由该技术制备的制剂新剂型，在难溶性药物的制剂增溶方面取得良好成绩［3］。

王如意等［4］指出HPMCAS 有3 个型号（L 型、M 型和H 型），不同的类别主要是由乙酰基和琥珀酰基的取代水平的不同来决定。以上几种型号HPMCAS 的各取代基百分含量及玻璃化转变温度（Tg）详见表1。

表1 不同型号HPMCAS结构特性

研究发现［4,6］，不同型号的HPMCAS 抑晶作用各有不同，很大程度与载体的亲水性和疏水性相关。HPMCAS 中乙酰基具有疏水性，琥珀酰基具亲水性，琥珀酰基的取代数量与其疏水性和抑晶作用负相关，如载体的疏水性强，那么对晶面的亲和力强，因此对疏水性药物可起到较强的抑晶作用；反之，亲水强的载体相对于疏水性药物而言，与水的亲和力更强，从而抑晶作用弱；并且进一步研究发现当载体的抑晶作用较强时，体外溶出速率也相应减慢。这可能由于载体抑晶作用较强时，其疏水性也相对较强，导致体外崩解速断减慢，使体外溶出率下降。

2.2 HPMCAS 的pH 依赖性

从结构上看，HPMCAS 分子中包含了大量的疏水基团甲氧基和部分乙酰基，同时也包含了少量的亲水基团羟丙氧基和琥珀酰基，这决定了HPMCAS分子具有更好的疏水性。在较强的酸性条件下（如胃酸），H+的存在抑制琥珀酰基的解离，这可能是其在酸性条件下溶解性较低的原因，随着药物进入肠道pH 值增加，其解离度增加，溶解性随之增加。疏水性和解离特性使其成为了不错的肠溶性载体材料，对制备难溶性肠溶制剂具有重要意义。

3 无定型SD

SD 是指药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质，药物在载体中的粒径在0.001～0.1 mm 之间，目的是增加难溶性药物的溶出速度和溶出总量，以提高难溶性药物的生物利用度［7-9］。自1961 年提出SD 的概念以来［3］，发展到现在已经升级了三代，其中第一代的载体是以尿素等结晶性物质为主，第二代则是聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等为代表性载体，第三代固体分散体引入了表面活性剂或自乳剂作为载体或添加剂来提高药物活性成分与载体的相容性，代表性载体包括月桂基硫酸钠（SLS）等，第四代则以乙基纤维素为代表性载体，主要增强活性功能成分的溶解度和以受控的方式延长释放时间。从功能上SD 可分为速释型SD、肠溶型SD、缓控释型SD。近年上市的SD 大多以羟丙甲纤维素（HPMC）或HPMCAS 为载体［10］。

熔融法、溶剂法（又称为共沉淀法或共蒸发法）、溶剂-熔融法、喷雾干燥法和冷冻干燥法等均为目前常用的制备SD 方法，其中HME 法和SDD 法已被产业化［10-12］。HME 法首先是在一定温度（药物和聚合物的降解温度和Tg 值之间）下将主药与载体等辅料进行熔融、混合，完成空间位置的置换和渗透后药物均匀分散在载体中并挤出单相制剂。该过程要求聚合物具备较低的Tg 值和熔融黏度，同时药物活性成分要有足够的热稳定性；而SSD 法则是通过药物与载体材料溶解在有机溶剂（制剂可接受）中，然后由喷枪雾化后再进行干燥，此过程要求聚合物具有溶解性好及溶液黏度低的特性［3,14］。

4 HPMCAS 作为载体制备SD 的工艺适用性

HPMCAS 作为难溶性药物的载体时，对制备SD制剂的工艺如SDD及HME等都有良好的适应性，这源于其较低的Tg 值。同时，在5%～10%浓度时在有机溶剂中的黏度大多低于30 Pa·s［4］。近年来采用HPMCAS 为载体上市的部分产品详见表2。

表2 部分采用HPMCAS为载体上市的产品列表

5 HPMCAS 制备SD 的研究案例

5.1 HME 工艺应用

文献显示［13］，泊沙康唑本身pH 呈弱碱性，但是其溶解性随介质pH 的增加而快速下降，在pH>5的介质中溶解度甚至下降至小于1 μg/mL，由于肠道的偏碱性，其在肠道的吸收严重受限。因此，为了提高使用泊沙康唑口服混悬液（默沙东制药公司）的吸收入血的浓度，通常需提醒患者服药同时需摄入高脂膳食或营养剂以延长在胃内停留时间，而泊沙康唑缓释片（Noxafil）由于采用了以pH 依赖性HPMCAS 为载体，HME 法制备SD 的技术，在无需摄入高脂饮食的情况下，通过制剂优化的方式直接提高了生物利用度。M 型HPMCAS 载体对泊沙康唑的重结晶起到更加有效的抑制作用，而且还能长时间维持其处于饱和状态。通过体外溶出实验研究发现［14］，泊沙康唑与M 型HPMCAS 载体两者之间比例的不同会直接影响泊沙康唑的溶出，如泊沙康唑占比过高可使其溶出速度过快，导致还达到吸收部位之前就溶出了过多的泊沙康唑，反之则会抑制泊沙康唑的溶出。最终，泊沙康唑缓释片是以药物活性成分与M 型HPMCAS 通过1∶3 制备的SD。体内研究发现［14］，泊沙康唑缓释片与混悬液相比，不仅生物利用度得到了明显提高，还降低了食物对泊沙康唑血药浓度的影响；泊沙康唑给药剂量为100 mg 时，在禁食状态下，与口服混悬液相比，泊沙康唑缓释片的血药浓度提高约4 倍；在禁食和进食两种状态下，泊沙康唑缓释片的血药浓度没有显著差异，而口服混悬液的血药浓度在进食状态下比禁食状态提高约2 倍。由于HPMCAS 的肠溶性，阻止了泊沙康唑在胃内的溶出，不仅减少了胃内容物对泊沙康唑的影响，还而避免了重结晶的发生，同时琥珀酰基能与泊沙康唑产生离子相互作用，进一步促进了其在肠道内的溶出和吸收，明显提高了泊沙康唑的血药浓度及生物利用度［15］。

我们还可通过将HPMCAS 与水溶性载体联用制备成多元热熔挤出SD，改变药物在体外的溶出过程，为某些特殊药物提供更利于体内吸收的制剂方案，提高药物的生物利用度［7］。Zecevic D E 等［16］通过HME 技术制备了二元和三元肠溶挤出物，通过HPMCAS 和水溶性载体羟丙基纤维素（HPC）联用的方式解决了双嘧达莫在胃中易溶而在肠中易析晶的问题，如当主药与HPMCAS 和HPC 的比例分别为20%、65%、15%时，可达到在胃中2 h溶出20%，在pH=5.5 介质中1 h 溶出约50%，在pH=6.8 介质中2 h 溶出100%的效果，保证双嘧达莫在全胃肠道环境中都可以溶出，极大的提高了双嘧达莫的生物利用度。

5.2 SDD 工艺应用

Curatolo W 等［17］采用SDD 制备了多种聚合物，包括8 种结构各异的难溶性药物如灰黄霉素、硝苯地平、苯妥因及另外几种杂环芳香化合物分别与HPMC、HPMCAS、羟丁基甲基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和羟乙基纤维素制成SD。对以上材料做出的SD 制剂进行在体外溶出度测定，结果发现以HPMCAS 为载体制备的各载药SD 制剂能达到并且维持最高的过饱和药物浓度，且这种作用与HPMCAS 的用量呈正相关性。

HPMCAS 之所以能达到有效维持药物过饱和浓度，主要可归纳为如下两点，（1）HPMCAS 在pH ≥5 的环境会产生电离，形成的电荷对维持药物聚合物胶粒的稳定性十分有利；（2）HPMCAS 本身即为双亲性聚合物，疏水端可与难溶性药物产生疏水结合，另一个亲水端对整个物质在水性介质中形成稳定的胶体结构发挥作用。另外一项稳定性研究发现，HPMCAS 的Tg 值受环境相对湿度的影响较小，这对降低SD 中的分子运动有正面效应，并能提高其稳定性［4］。

Zhang M 等［18］利用薄膜冷冻法技术制备非诺贝特SD，载体分别为HPMCAS F 和HPMC E5、Soluplus，然后通过干法制粒将其制成胶囊，结果发现，以HPMCAS F 和HPMC E5 这两个载体做出的制剂更能有效的维持非诺贝特的过饱和度，并且持续检测3 个月稳定性良好，而以Soluplus 载体做出的制剂由于不能有效的抑制药物结晶过程，稳定性相对较差。另外，他们还利用雄性Wistar 鼠进行了体内药动学试验，结果发现，非诺贝特-HPMC E5 胶囊的溶出曲线下面积是原料药混悬液的20 倍，而非诺贝特-HPMCAS F 胶囊的溶出曲线下面积是非诺贝特-HPMC E5 的1.8 倍，显然，HPMCAS F是最适合非诺贝特的载体。

5.3 结晶抑制作用

Ueda K 等［19］考察了不同琥珀酰基（亲水基团）和醋酰基（疏水基团）含量的HPMCAS 对卡马西平、硝苯地平、甲灭酸及地塞米松过饱和溶液的结晶抑制作用。结果发现，增加HPMCAS 分子中亲水基团的含量可导致其对药物的结晶抑制作用明显降低，却并未发现疏水基团比例与上述作用具有明显相关性。用SDD 法制备HPMCAS/硝苯地平的SD 制剂并测定溶出度，结果发现，HPMCAS 的亲水性能可随着亲水基团增加而增加，从而也提高了SD 制剂中硝苯地平的溶出。L 型HPMCAS 是含有的亲水基团较多的载体类别，因此溶解速率相对较快，以该物质为载体的SD 制剂始终显示具有最快的溶出速度。聚合物有效维持药物过饱和的能力与化合物和聚合物之间的相互作用有密切关系。L 型HPMCAS制得的依折麦布和非洛地平在快速溶出后迅速重结晶，溶出曲线下面积相比M 和H 型HPMCAS 更小，且M 和H 型HPMCAS 得到的溶出曲线下面积接近，推测主要是因为M 和H 型HPMCAS 的疏水性更强，与疏水性依折麦布和非洛地平具有更强的疏水相互作用。而对于伊曲康唑，L 型HPMCAS 显示了最大的溶出曲线下面积，不仅溶解速度快，维持过饱和的作用也很强。推测可能是因为除了分子间疏水相互作用，伊曲康唑本身是一个弱碱物质，可能会与L型HPMCAS中较多的琥珀酰基形成离子相互作用，进一步抑制重结晶。

研究发现［22］，低浓度的HPMCAS（5 mg/L）就能有效抑制塞来昔布SD 的结晶。Pinto J 等［20］通过体外过饱和研究评估了HPMC 以及L、M 和H 型HPMCAS 对坎地沙坦西SD 的沉淀抑制效果，结果发现M 型HPMCAS 是所有聚合物中效果最好的沉淀抑制剂［21-22］。Yamashita T［23］等通过溶剂转移法研究17 种具有不同结构和物理化学性质的聚合物、表面活性剂以及环糊精等辅料对于伊曲康唑的沉淀抑制作用，结果显示只有HPMCAS 沉淀抑制效果最好，SD 制剂在溶出实验中能有效维持较高的过饱和度。

6 结语

为解决难溶性药物的溶解难题，制备无定形SD 制剂是一项行之有效的技术手段，但是SD 的高能态体系导致其在储存、体外溶出及在体内溶解过程等多个环节都有重结晶的可能，目前已成为导致难溶性药物制剂质量差异的重要潜在风险。而HPMCAS 作为近年来SD 载体的研究热点之一，由于HPMCAS 独特的结构使得其具有优良的抑制SD中药物重结晶的作用，保证了难溶性药物高生物利用度和储存稳定性，为难溶性药物的制剂开发提供了很好的思路。