代莉 张玉江 刘继维 林利容

激素耐药型肾病综合征(SRNS)符合原发性肾病综合征(PNS)诊断，应用激素治疗后不能缓解，可出现无效、抵抗、依赖或反复发作，约占PNS的30%～50%[1]。SRNS进展快，以终末期肾病(ESRD)告终，临床治疗非常棘手。近年来肾脏遗传病学研究通过基因组等组学技术，发现50余个不同基因突变可能与SRNS有关[2],但几乎均与足细胞的结构或功能缺陷有关，其肾脏病理常见类型为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。SRNS按年龄可分为先天性肾病综合征(CNS)、儿童期SRNS、成年期SRNS 3种类型。CNS常由单基因突变导致，儿童和成人SRNS可能具有遗传、非遗传或多因素的发病机制[3]。本文将概述与SRNS有关的主要基因及其临床研究进展。

一、编码裂孔隔膜相关蛋白的基因

NPHS1和NPHS2基因是SRNS最常见的遗传原因，分别编码足细胞裂孔隔膜(SD)上的nephrin和Podocin蛋白。Podocin有助于nephrin信号的转导，对SD的滤过功能进行调节，共同保障细胞内信号传导通路的通畅和足细胞形态的完整性[4]。其突变可能影响足细胞内信号转导和裂孔隔膜结构破坏，导致蛋白尿的产生和肾脏病理改变。

NPHS1基因突变常致3个月内婴儿CNS的发生，芬兰人群CNS的该基因突变率高达98%，主要为Fin-major121delCT和Fin-minor3325C>T位点突变，表现为胎儿宫内发育迟缓、羊水过多、子宫内大量蛋白尿、产后SRNS和快速进展至ESRD[5]。各种族间存在差异，在散发性儿童SRNS中，Santin等[4]检测到NPHS1基因纯合或复合杂合突变，发病年龄最大为27岁，考虑这些突变可能较“温和”，到儿童期甚至成年才发病。NPHS2基因突变于2000年在儿童发病的SRNS中被发现[6]，婴幼儿起病、肾脏病理组织活检结果提示FSGS、急进性肾衰竭是其典型的临床特点。2……