王庆

（天津市人民医院，天津300121）

结直肠解剖结构包括升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠及直肠，当多种因素导致结直肠黏膜上皮恶性病变后，可诱发CRC。CRC的发生主要与患者饮食结构、生活习惯及遗传因素有关，以往多见于老年男性，而近年来有年轻化趋势［1］。由于CRC的发生较为隐匿，当出现排便习惯改变、便血或腹痛等临床症状时，有部分患者已进展至中晚期，不具备手术治疗条件。因此，分子靶向治疗在综合治疗CRC中具有重要价值，能明显延长患者生存时间，利于生活质量的提高。目前根据药物作用机制，可将分子靶向治疗分为两大类，其中贝伐珠单抗、西妥昔单抗及瑞戈非尼是治疗CRC的一线靶向药物［2］。鉴于此，本研究就分子靶向治疗中晚期CRC的研究进展进行综述。

1 抑制血管生成分子靶向治疗

肿瘤细胞的生长与新生血管形成密切相关，肿瘤组织营养与氧气的供给，主要来自于新生血管，并且肿瘤细胞可通过新生血管进入转移通路与循环系统。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）在正常组织内表达水平较低，但在肿瘤患者体内呈高表达，可增加患者微血管密度，增强肿瘤侵袭性，对肿瘤转移、复发具有促进作用［3］。因此，抑制VEGF参与的血管新生可抑制肿瘤生长。

1.1 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗为单抗类药物，与VEGF亲和性较高，能抑制肿瘤细胞转移。刘海燕等［4］将100例卵巢癌患者分为热疗组与联合组（热疗联合贝伐珠单抗），经12周治疗后，联合组有效率（64.00%）高于热疗组（44.00%），巨噬细胞移动抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）、转化生长因子β1（Transforming growth factor，TGFβ1）水平低于热疗组，说明贝伐珠单抗能通过抑制VEGF生物活性，减弱肿瘤组织分泌MIF、TGF-β1，从而抑制肿瘤进展、转移。苏爱江等［5］研究中，化疗联合贝伐珠单抗治疗的观察组患者疾病控制率为85.00%，高于单纯化疗的对照组71.43%，且两组患者治疗后免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）、IgG及白蛋白水平均降低，组间差异不显著，说明贝伐珠单抗在抑制肿瘤进展的同时，对机体免疫功能影响较小。贝伐珠单抗主要将VEGF作为靶点，竞争性的与VEGF受体结合，抑制内皮细胞分裂，抑制为肿瘤生长提供氧气、营养等的新生血管形成，从而抑制肿瘤生长。

1.2 塞来昔布 塞来昔布为选择性环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2,COX-2）抑制剂，以往主要用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎，近年来其抗肿瘤作用逐渐被应用于临床。任晓晓等［6］研究中50例塞来昔布联合FOLFOX4方案治疗的观察组患者，经4周治疗后，有效率为77.50%，明显高于仅采用化疗治疗的对照组42.50%，且观察组癌组织中ABCG2、HIF-2α、OCT-4表达低于对照组，说明塞来昔布能够通过降低ABCG2、HIF-2α、OCT-4通路的表达，抑制癌细胞转移，抑制肿瘤生长。李小丽等［7］研究中，接受顺铂联合培美曲塞治疗的对照组，总有效率为53.80%，而加用塞来昔布治疗的观察组有效率达72.31%，观察组患者中位生存期为13.44±2.12个月，高于对照组的11.94±3.19个月，说明塞来昔布对肿瘤生长具有抑制作用，可延缓患者生存期。COX-2可产生前列腺素E2，并促使肿瘤新生血管形成，增强肿瘤侵袭性，而塞来昔布可抑制COX-2的活性，从而阻断肿瘤细胞血管生成，抑制肿瘤生长，但临床针对中晚期结直肠癌的研究较少，仍需更大规模的研究以验证。

2 EGFR分子靶向治疗

EGFR在多种实体瘤中表达升高，在大肠癌中，可达60%～80%，尤其在恶性程度较高或已发生转移的中晚期CRC中，其表达显著升高［8］。而针对EGFR的靶向治疗，能够对EGFR信号转导起到阻断作用，从而抑制肿瘤细胞生长，阻断肿瘤转移、侵袭途径。

2.1 帕尼单抗 帕尼单抗为单克隆抗体，具有较长的半衰期，且与EGFR亲和性较高，能同时将肿瘤坏死因子-α与表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）阻断，并与之结合。胡海峰等［9］研究发现，20例转移性结直肠癌患者使用帕尼单抗治疗，部分缓解率为25.00%，而西妥昔单抗+伊立替康组患者部分缓解率为26.70%，两组患者相似，说明帕尼单抗可作为三线治疗结直肠癌药物，可在临床进行推广。刘欢等［10］针对老年结直肠癌的治疗研究中，试验组采用mFOLFOX6方案联合帕尼单抗，总有效率达67.50%，单独使用mFOLFOX6方案化疗的对照组，总有效率为45.00%，说明帕尼单抗可抑制肿瘤细胞增殖，缓解患者病情。帕尼单抗可直接作用于肿瘤细胞EGFR，为全人源性免疫球蛋白2型（immune gamma globulins，IgG2）单克隆抗体，通过阻断EGFR结合其他抗体或通路，起到抑制肿瘤、促使肿瘤细胞凋亡的作用。

2.2 西妥昔单抗 西妥昔单抗由人IgG1与鼠抗EGFR抗体轻链与重链恒定区组成，为IgG1单克隆抗体，被美国国家癌症综合网络推荐应用于K-Ras基因野生型肿瘤。王玲等［11］对200例转移性结直肠癌患者进行研究表明，采用Folffox4方案联合西妥昔单抗的观察组有效率为54.30%，显著高于单独使用Folffox4方案化疗的对照组37.00%，两组不良反应无显著差异，且大部分为轻微型，说明西妥昔单抗治疗转移性CRC的效果显著，安全性较好。王哲等［12］研究中，17例k-ras野生型晚期结直肠癌患者使用单纯化疗客观反应率、疾病控制率（17.60%、76.50%）均低于使用西妥昔单抗联合化疗的观察组（37.50%、93.70%），说明西妥昔单抗联合化疗治疗晚期结直肠有利于疾病控制。西妥昔单抗能够特异性结合癌细胞表面的EGFR，将EGFR结合其他配体竞争性阻断，从而抑制受体的信号传导及其发生二聚化，同时能够将细胞毒免疫效应进行靶向诱导，并作用于肿瘤细胞，起到抗肿瘤的作用，但对于西妥昔单抗的耐药性仍需进一步临床研究进行验证。

3 小结

目前临床已广泛应用分子靶向药物治疗中晚期CRC，根据不同的作用靶点，进行药物选择，临床治疗效果较好。但分子靶向治疗仍然存在许多问题，比如药物种类有限、药物最佳使用剂量及部分药物作用机制尚未明确等，且靶向药物主要针对单个或几个基因，临床运用具有局限性，仍需进一步进行研究。另外，靶向治疗药物联合化疗的方案、疗程并未统一，且不同靶点药物联合使用的安全性也是未知，均需要临床进一步深入研究以解决上述问题。