骆建锋 杨俊 黄鹏 王海斌

乳糜是在肠道淋巴系统中形成的乳白色液体，富含长链甘油三酯，与磷脂、胆固醇及其酯结合形成乳糜微粒，乳糜储存于第二腰椎水平的乳糜池中，乳糜性腹水是肠淋巴液外渗引起的乳脂状或乳白色的腹腔积液[1]。先天性乳糜性腹水(congenital chylous ascites，CCA)是一种相对罕见的疾病，发生在3个月以下婴儿中[2]，特别是在出生的前2个月，占新生儿腹水病例的4%，主要与先天性淋巴道发育异常相关[3-4]。乳糜性腹水富含营养物质和免疫球蛋白，这些物质进入腹膜腔后不再具有生物活性，易造成患儿脱水、营养不良、电解质失衡和免疫抑制[5]，这将导致复杂的治疗过程以及较长的住院时间，甚至是死亡[6]。虽然随着医学的进步，死亡率大幅下降，从27%～30%降至12%～17%[7]，但是对于病程迁延不愈的患儿仍然是临床医师面临的难题之一。先天性乳糜性腹水，受多种因素影响，病情也不断变化。目前临床缺乏诊断和治疗标准，各位学者虽有不同观点，但均强调个体化治疗的重要性。

一、先天性乳糜性腹水的发病机制

先天性乳糜性腹水分为原发性和继发性。原发性乳糜性腹水主要由淋巴管的发育和成熟障碍引起，是新生儿先天性乳糜性腹水形成的主要原因[8]，最常见的是淋巴管畸形，如淋巴管扩张、主淋巴管闭锁或狭窄、肠系膜囊肿和淋巴管瘤，但在50%的新生儿中，乳糜性腹水被认为可能是由淋巴管延迟成熟的“淋巴管漏”引起[1,2,7,9-11]。

淋巴管扩张或Waldmann病是小肠黏膜下层缺乏瓣膜引起肠淋巴管呈弥漫性或局限性扩张，淋巴液渗漏[5]，其临床表现取决于病变所在肠壁的位置[12]。淋巴管瘤是由于淋巴管组织无法与淋巴管系统连通而形成的，它可以存在于颈部、肠道、胰腺或肠系膜等处[5]。

淋巴管发育异常可能与遗传因素有关，并且倾向于男性婴儿，双胞胎均患乳糜腹水的病例也有报告[10,13]。遗传综合征如Turner综合征、Noonan综合征、唐氏综合征、Klippel-Trenaunay-Weber 综合征、黄甲综合征、EDS-VI(Ehlers-Danlos Syndrom Type VI)并发先天性乳糜性腹水的病例在文献中均有报道[8,14]。这些婴儿通常在出生时就出现腹胀，但现在有产前筛查，多数可在产前被发现并在胎儿期进行密切跟踪[1]。黄甲综合征因淋巴管发育不良引起乳糜性腹水，临床表现包括淋巴水肿、胸腔积液、乳糜性腹水和营养不良引起的黄色指甲；Klippel-Trenaunay综合征是一种遗传性常染色体显性疾病，以毛细血管和淋巴发育不全为特征，引起乳糜性腹水，并与软组织和骨质肥厚有关[5]。EDS-VI(Ehlers-Danlos Syndrom Type VI)是一种孟德尔遗传常染色体隐性结缔组织疾病，临床特征为出生时或出生后1年发生脊柱后凸症，很罕见，大约每10万例活产婴儿中就有可发生1例。Anna K.Ermarth认为动脉瘤和腹部淋巴系统缺陷可继发于EDS-VI形成腹水[15]。

一项研究表明，血管生成素-2的缺失可导致新生小鼠淋巴血管系统结构和功能严重缺陷，并且出生后不久出现乳糜性腹水，其他学者也强调了血管内皮生长因子家族其他成员的重要作用，但是其具体机制待进一步研究[13,16]。

继发性乳糜性腹水主要是外部压迫导致淋巴管内压力增加，淋巴液漏出，如肠旋转不良、嵌顿疝、肠套叠、淋巴结发炎增大和恶性肿瘤等[2,7,9-11]。在15%～20%的病例中，乳糜性腹水由手术创伤、事故或虐待儿童引起[11]。肠旋转不良Ladd's束的压迫会导致淋巴流动受阻，随着淋巴内压力的增加，壁薄的淋巴管容易阻断，甚至破裂引发淋巴液外渗，形成乳糜性腹水[17]。也有学者报道了先天性乳糜性腹水与胆石症之间可能存在联系[18]。

二、先天性乳糜性腹水的临床表现

新生儿乳糜性腹水的症状主要由腹腔积液、腹腔内压力增高、肠道功能异常和蛋白质流失引起[8]，因此通常表现为腹部膨隆、食欲不振、呕吐、进行性双下肢水肿，鞘状突未闭则同时合并有阴囊水肿。随着腹膜腔淋巴体积的增加，会出现呼吸衰竭的症状[5,8-9]。胃肠道功能异常导致营养物质吸收不良[8]，同时蛋白质和淋巴细胞的不断丢失，与机械、营养、免疫等因素相关的严重并发症发生率会明显增加[9]。

三、先天性乳糜性腹水的诊断

在诊断为原发性先天性乳糜性腹水之前，必须排除可能由于外部压迫引起的继发性乳糜性腹水，如肠旋转不良、肠套叠、腹内淋巴结病等，这些疾病经过一段时间的观察，可能会自发地解除压迫而恢复[6]。

首先应行腹部超声检查确诊腹水的存在，其次进行诊断性腹部穿刺，分析腹部穿刺所得液体是常用的诊断方法[2,19]，注意行腹部超声检查时需排除由于肠道和泌尿系统异常引起的腹水[1,20]。如果经腹水实验室检查确诊为原发性乳糜性腹水，并且临床症状不严重，就不建议再行其他检查，因为多数病例都可自发性消退，否则需要确认乳糜渗漏部位，以便准备下一步治疗方案[16]。

1.诊断性腹部穿刺：在评估腹水患儿时，腹部穿刺必须进行，并且是首选的诊断方法[5]。腹部穿刺抽出的乳糜液通常呈无色或乳白色，但有时由于脂肪颗粒的大小、细胞含量和病人饮食情况的不同会造成其组成和外观的不同[7,9-11]。

2.实验室检查：血液和腹水的实验室检查是诊断和评估乳糜性腹水的中心环节。标准的血液检查，包括全血计数、基本代谢检查、肝功能检查、总蛋白、白蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)、脂质检查、淀粉酶和脂肪酶等。腹水应作细胞学检查、细胞计数、革兰染色、培养、总蛋白浓度、白蛋白、乳酸脱氢酶、葡萄糖、甘油三酯和淀粉酶检查等[5]。乳糜液是唯一一种甘油三酯浓度高于血液的液体[16]，所含甘油三酯是血清的2～3倍[9]。甘油三酯浓度高于200 mg/dl支持乳糜性腹水的诊断，低于50 mg/dl则应排除，行苏丹Ⅲ染色的液体显微镜检查时可见脂肪球(即乳糜定性实验)和淋巴细胞占优势的白细胞[5]。

3.影像学检查：放射学检查在乳糜性腹水的评估中也起着重要的作用，CT和磁共振成像对乳糜性腹水虽不是特异性的，但是对鉴别腹腔内肿块、积液或淋巴结肿大具有重大作用，可以排除需要立即手术干预的情况[7,19]。乳糜性腹水的CT密度与水相似，与尿液、胆汁、肠分泌物或单纯腹水无明显区别[5]。淋巴管造影是淋巴管阻塞诊断的金标准，淋巴管造影和淋巴显像对发现异常的腹膜后淋巴结、渗漏和胸导管开放很有帮助，适用于需行手术治疗病人于术前确认渗漏部位[21]。淋巴管造影在技术上针对儿童很难实施，容易造成新生儿和婴儿的高风险并发症[8,11]，仅适用于复杂、难治的病例，所以淋巴显像被普遍认为是评估淋巴分布和异常引流的一种具有重大作用且无创的检查手段[11]。

四、先天性乳糜性腹水的治疗

治疗以保守治疗为主，目的是尽量减少淋巴流量，让淋巴漏自行关闭[1,5-6,16]，保守治疗包括治疗性腹腔穿刺术，全胃肠外营养(TPN)，中链甘油三酯(MCT)为基础的饮食和生长抑素类似物奥曲肽的使用[1]，保守治疗持续4～8周，成功率在60%～100%左右[9]。治疗乳糜腹水的关键步骤是优化病人的营养状况。营养支持包括高蛋白、低脂肪饮食，并补充中链甘油三酯，但应注意根据乳糜性腹水的严重程度进行个体化治疗[5]。

保守治疗期间，除了存在与穿刺术相关的风险外，由于体液、淋巴细胞、蛋白质和免疫球蛋白的丢失，同时腹水的营养作用以及留置腹腔引流管而带来的感染源，均易使婴儿更受感染，因此除了用白蛋白等胶体替代乳糜液以防止血流动力学失衡外，还应考虑抗生素的使用，以及定期使用免疫球蛋白替代治疗，以防止感染的发生[1,13,22]。

乳糜性腹水的预后良好[20]，但保守治疗的成功率会随复发的出现而降低，并会延长治疗时间[2,7]。

1.保守治疗：(1)以中链甘油三酯(MCT)为基础的饮食管理：中链、锻炼脂肪酸构成的甘油三酯乳化后即可吸收，经由门静脉入如肝脏[11]。这与长链甘油三酯的吸收形成对比，长链脂肪酸构成的甘油三酯，与载脂蛋白、胆固醇等结合成乳糜微粒，最后经由淋巴入血[1,5]。所以以MCT为基础的饮食被认为是降低腹腔中乳糜产生的首要措施，不仅能提供营养，还能减少淋巴流动和淋巴系统内的压力，减少淋巴渗漏[10,19]，被认为是“一线”干预，但缺点是：治疗周期较长，需4～6个月才能达到治疗效果，估计成功率约为30%[8]。长时间使用MCT配方可能会由于长链脂肪酸的缺乏而导致中枢神经系统髓鞘形成异常[20]，因此应限制在3～4个月[10]。(2)全胃肠外营养(TPN)：经MCT为基础的饮食治疗后，若疗效不佳可考虑TPN治疗，尤其是血流动力学不稳定的婴幼儿[2]。没有食物供应淋巴形成会减少，淋巴管重建得以进行[8,10]。Bhatia等认为治疗3～4周后可获得满意的结果，成功率达到60%～100%[8]。然而，在儿童乳糜性腹水中，TPN作为主要治疗方案的病例并不多[10]。也有报道说TPN联合米汤可能是较好的“一线”干预，不仅有效、价廉，同时也可降低TPN的长期风险，并且停用TPN后，建议以米汤配合以MCT为基础的饮食作为过渡[19]。不过TPN也有相关的副作用，如胆汁淤积、脂肪肝和真菌感染[5]。(3)生长抑素类似物：奥曲肽是一种生长抑素类似物，其确切作用机制尚不完全清楚。多数认为是通过抑制胰高血糖素和其他肠肽介导的内脏血管扩张，降低门静脉压力，同时也可以降低肠道蠕动、脂肪吸收、胸导管内甘油三酯浓度，并减弱主要淋巴管道内淋巴的流动[5,10]。生长抑素的半衰期只有1～3分钟，必须静脉注射，而奥曲肽具有较长的半衰期(2小时)，可经皮下给药[5]。奥曲肽可以缩短治疗时间和住院时间，减轻经济负担[2]，生长抑素类似物被证明能有效减少淋巴渗漏，可考虑术前使用，生长抑素联合TPN的应用也可取得令人满意的结果[10]。需注意使用较高剂量的奥曲肽会增加新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)的风险[1]，这很可能是奥曲肽对内脏和肺部血管的收缩作用引起，在有心脏畸形或支气管肺发育不良的高危新生儿应谨慎使用[23]。Olivieri等[3]认为禁食、TPN加奥曲肽治疗是诊断性穿刺后先天性乳糜性腹水(CCA)的一线治疗，同时认为按3 mg/kg/h的剂量静脉注射奥曲肽是治疗新生儿CCA的有效方法，但需要进一步的多中心对照试验来评估奥曲肽治疗CCA婴儿的合适时间和最佳剂量。(4)治疗性腹腔穿刺：在治疗腹胀、呼吸窘迫的乳糜性腹水患儿时，穿刺术不仅是一种诊断方法，也是一种治疗手段[3,10]。治疗性穿刺术是间断性缓解呼吸窘迫和腹部不适症状的替代治疗[1,6]。由于新生儿乳糜性腹水的体液免疫系统尚未成熟，行穿刺术后应给予白蛋白和免疫球蛋白以补充引流的腹水来支持血管内循环[15]。胎儿期腹水增加明显时，进行胎儿穿刺术，可改善肺生长，防止肺发育不全及新生儿期呼吸受限，如有计划经阴道分娩，可避免难产的发生[1]。如果胎儿在保守治疗期间没有出现呼吸窘迫，则不需行此治疗，因为胎儿有发生低蛋白血症和肠袢穿孔的固有风险[3]。

2.手术治疗:多数患儿经保守治疗可治愈，仅少数保守治疗1～2个月失败才建议手术治疗[3,8,11]。在手术干预前，应使用CT、MRI或腹腔镜来初步判断乳糜性腹水渗出是否为淋巴管受压造成。手术治疗通常包括切除可见的局部异常或结扎渗漏的淋巴管，但只有58%的CCA病人可以行手术治疗病变区域[9]。由于可能产生严重的并发症，且效果有限，通常将腹腔与静脉系统连接的分流术作为最后的治疗手段[8]。随着现代外科技术的发展，特别是显微手术和腹腔镜手术，治愈率可达到80%～100%[8]。

继发性乳糜性腹水主要是外部压迫导致淋巴受阻[17]，手术应以切除肿瘤、松解束带等解除淋巴管压迫为主。

乳糜腹的定位诊断能直接显示淋巴管系与周围结构的关系，是决定手术方式的前提以及手术成功与否的关键[24]。除影像学和淋巴显像外，术前6小时使用苏丹黑等亲脂性染料有助于直接显示泄漏部位[9]。但在使用染料的情况下，应注意可能会对组织进行全面浸染，增加鉴别淋巴渗漏点的难度[25]。也有学者提出使用纳米碳示踪剂多点注射可以明显提高乳糜漏口检出率，起到精准治疗的重要作用[26]。

腹腔镜在鉴别渗漏与微创治疗方面不可或缺。不仅提供了腹腔自然状态的放大视图，可以确定渗漏部位，而且有助于结扎淋巴管[9]，同时也可以用来放置引流管[11]。因此手术应以腹腔镜治疗为主。

手术成功与否取决于对淋巴管渗漏部位的识别[10]，最常见的淋巴管渗漏点是肠系膜上血管的底部[13]，如果没有明显的淋巴管渗漏，应探查所有腹膜内表面，移动十二指肠和胰头(Kocher手法)暴露肠系膜根部并识别囊壁池，肠、胸降支、肝及左右腰干联合形成乳糜池，乳糜池是一种紧密楔入主动脉、下腔静脉和横膈膜右小腿之间的腹膜后结构，覆盖于上两节腰椎之上，是一个可以识别渗漏的区域[10-11]。乳糜渗漏的位置在新生儿中是比较难以确定的，淋巴显像通常无法追踪肠系膜淋巴缺陷[13]。此外，据报道，发现大面积弥漫性淋巴漏较局部淋巴漏常见[13]。同时在新生儿和幼童中由于淋巴管太小，渗漏部位的结扎较为困难，此时建议使用纤维蛋白胶来封闭淋巴管，尤其是在无法确定渗漏部位的情况下[4,9]。经烧灼后再应用纤维蛋白胶治疗乳糜漏，控制乳糜渗漏相对更容易[13]。有一些儿童的难治性乳糜腹水可能为腹膜后淋巴管持续渗漏所致，定位和治疗这些渗漏非常困难[6]。完全腹膜后暴露与纤维蛋白胶和Vicryl网片的应用为这些病人提供了一种明确、可靠的治疗方法，以实现停止淋巴渗漏并最终恢复健康[6]。

由于腹膜静脉分流可能会引起并发症，如感染、凝血障碍和分流阻塞，并且在儿童需要经常更换分流装置，这种方式常作为治疗乳糜性腹水的最后手段[12,19]。

综上所述，先天性乳糜性腹水发病率低，多为淋巴管发育异常引起。先天性乳糜性腹水可影响患儿水电解质失衡、营养不良、免疫缺陷，甚至造成患儿呼吸衰竭。腹腔穿刺术与乳糜性腹水实验室分析是诊断先天性乳糜性腹水的常用技术。多数患儿可经以MCT为基础的饮食、TPN、生长抑素类似物等保守治疗治愈。仅少数患儿需手术介入治疗，手术治疗重点在于淋巴漏口的寻找，手术方法以腹腔镜结扎或纤维蛋白胶封闭淋巴管漏为主。