吴 勇综述 黄书岚审校

作者单位：430060 武汉，武汉大学人民医院神经外科（吴 勇、黄书岚）

胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是成人最常见的颅内原发性恶性肿瘤，中位生存期约15 个月[1]。目前，新诊断的GBM 标准治疗包括最大化安全切除、替莫唑胺化疗联合同步放疗等[2]。即使采用综合治疗，很短时间内仍不可避免地出现复发，预后不良。由于肿瘤的异质性、化疗耐药性、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）等因素，使得GBM 的传统治疗面临巨大的挑战。近年来，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cells，CAR-T）疗法在治疗GBM 中取得许多进展。本文介绍CAR-T 治疗GBM的最新研究进展以及面临的挑战。

1 CRA-T治疗机制

嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）是特殊的人工蛋白，分为细胞外、跨膜区及细胞内三部分，其中胞外部分具有特异性结构域可以识别肿瘤表面相关抗原，而且不需要依赖主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的介导，从而避免了肿瘤通过下调MHC 进行免疫逃逸；跨膜结构域将胞外与胞内结合为一体，起到信息传递的作用；而胞内部分包含酪氨酸酶活化序列，可激活T细胞毒性及增殖，发挥靶向性的抗肿瘤效果[3]。

经过更新迭代，CAR 不断完善。第1 代CAR 胞内仅有1个T细胞信号结构，只能简单识别靶细胞及活化T 细胞，因此在体内存活时间短，抗瘤作用甚微。第2 代CAR 在第1 代的基础上增加了1 个共刺激分子信号（如CD27、CD28、OX40、4-1BB等），实现了共刺激分子、胞内信号域的双重活化，使T细胞可以自我增殖，并释放一些增强细胞功能的因子。第3 代CAR 同时拥有2 个共激分子，T 细胞可持续增殖，明显增强了杀伤肿瘤的作用。……