骆艺，黄剑

(1.广东医科大学，广东 湛江 524023；2.广东医科大学附属医院病理诊断与研究中心，广东 湛江 524000)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，存在高度异质性，而肿瘤异质性是导致肿瘤耐药和治疗失败的内在因素。近年来，乳腺癌发病率逐年升高并呈年轻化趋势。据国际癌症研究机构统计，乳腺癌已超越肺癌成为世界上最常见的癌症[1-2]。根据组织学特征，其可分为激素受体阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌。HER2阳性乳腺癌占全部乳腺癌的15%～20%，复发率和转移率较高，患者的生存时间短、预后较差[3-6]。乳腺癌的治疗主要包括内分泌治疗、抗HER2靶向治疗和化疗。其中，曲妥珠单抗是靶向治疗HER2阳性乳腺癌的一线药物，效果较好[7]。但曲妥珠单抗抗HER2治疗最终会发生耐药[8-9]。在曲妥珠单抗耐药的患者中，30%～40%的患者雌激素受体(estrogen receptor，ER)水平较高，ER与HER2相互作用会促进乳腺癌细胞增殖，并引起内分泌治疗耐药[6,10-11]。ER-α36是ER-α66的剪切变异体，其与HER2及其相关信号分子可能发生物理性相互作用，导致HER2信号通路的活化和耐药。现就ER-α36的结构、功能及引起曲妥珠单抗耐药的可能机制予以综述，以为今后临床克服曲妥珠单抗耐药提供新思路。

1 ER-α36与曲妥珠单抗

1.1ER-α36

1.1.1ER-α36的结构 ER-α36由Wang等[12]发现，分子量为36 000。ER-α36缺乏转录激活域，但保留了DNA结合域以及部分ER-α66的二聚体和配体结合区域。ER-α36主要在质膜和细胞质表达，其C端具有的独特的27个氨基酸序列可替代ER-α66基因外显子7和8编码的C端的138个氨基酸，ER-α36还具有3个潜在的酰基化位点[13-14]。……