李媛，赵震宇，Md Sayed Ali Sheikh，胡涛，夏珂

(1.中南大学湘雅医院心血管内科，长沙 421008；2.中南大学湘雅医院临床药理研究所，长沙 421008；3.阿尔苏夫医科大学心血管内科，沙特阿拉伯 2014)

研究表明，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型(proprotein-converting enzyme subtilisin kexin9，PCSK9)具有降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的作用，但实际上，人类对PCSK9的认识始于大脑[1]。PCSK9可能参与大脑发育和细胞凋亡，但其在中枢神经系统(central nervous system，CNS)和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)发病机制中作用尚未被了解。ADORNI等[1]审慎探讨PCSK9与AD发病机制相关的调节作用，并基于文献资料，作出将脑PCSK9视为脑胆固醇稳态和神经炎症负调节剂以及潜在药理学治疗靶标的假设。

1 脑胆固醇稳态和PCSK9在脑胆固醇稳态中的可能作用

胆固醇是脑生理学最重要的分子之一，是髓鞘的重要组成部分，参与神经元发育、突触发生、神经突起生长、受损神经膜的维护和修复。由于胆固醇不能穿过血-脑屏障，因此大脑依赖局部原位胆固醇合成。CNS细胞能够合成胆固醇，但成年神经元逐渐丧失这一能力，依赖星形胶质细胞通过特殊分子和受体，如低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)、LDLR相关蛋白1(LRP1)、极低密度脂蛋白受体(very low density lipoprotein receptor，VLDLR)和ApoE受体2(ApoER2)等提供胆固醇[2]。神经元胆固醇耗尽会导致过量的tau蛋白磷酸化、β淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)肽代谢变化、神经氧化应激反应，最终导致神经变性[3]。PCSK9增加VLDLR和ApoER2降解[4]，且体内研究表明，在脑发育过程中和短暂性脑缺血性卒中后，PCSK9降低LDLR表达，这支持了PCSK9对脂蛋白受体的降解活性可能转化为神经元胆固醇摄入减少并带来潜在有害后果的假设[5]。……