王琼 格桑罗布 刘媛

1西藏大学医学院 西藏自治区拉萨市 850000

2西藏自治区人民医院 西藏高原医学研究所 西藏自治区拉萨市 850000

以往对于高原红细胞增多症（High altitude polycythemia,HAPC）的研究多集中在流行病学调查及基因研究方面，近年来，随着细胞生物学与分子生物学技术的发展，研究人员发现HAPC 病人体内含有多种调控因子，从体液因子角度分析其调控因子与HAPC 的关系，探讨HAPC 的发病机制，不仅可以发现HAPC 发病机制中的未知环节，也可以为HAPC 的诊疗提供新思路。

1 红细胞生成素

红细胞生成素（EPO）是一种体液性细胞因子，在骨髓造血微环境中对RBC 有较强增殖功能，主要由肾皮质肾小管周围的间质细胞分泌，少部分由肝脏分泌。当处于高海拔环境时，组织细胞缺氧，受 HIF-1的诱导及调控，EPO 分泌增加，同时，EPO 对未分化的干细胞分化为红系干细胞有促进作用，进一步促进向成熟的网织红细胞、RBC 增殖，还可促进对流入末梢血管的血红蛋白的合成[1]。高原低氧条件下，HIF-1α 和EPO 基因的氧敏感反应元件相结合，其元件位于3’末端的增强子中，以此启动EPO 基因开始转录反应，再根据机体组织细胞对氧的需要量相应的增加其表达，以此使血红蛋白含量升高，来提升氧的供应[2]。长期低压低氧会刺激肾脏分泌EPO，肾皮质会因产生EPO 耗氧，进一步加重缺氧；另一方面，缺氧促进红系增生，导致血液黏度增加，以上两方面可形成正反馈的缺氧恶性循环应答机制[3]。说明HAPC 的发病与EPO 相关，是HAPC 发病的重要原因。

2 超氧化物歧化酶

清除自由基是超氧化物歧化酶（SOD）的主要功能，是机体抗氧化酶系统的重要组成部分[4]。研究表明,HAPC 患者体内丙二醛（MDA）（可间接反映机体内氧自由基的蓄积指数）的含量显著升高,而SOD和GSH-Px（代表氧自由基清除能力因子）活性显著降低，在HAPC 患者中SOD 活性显著降低，导致其清除氧自由基（如超氧阴离子自由基（O2-）、羟自由基（·OH）等）的能力下降，说明HAPC 有着严重失衡的氧自由基代谢,高原缺氧引起的氧自由基代谢产物的积累是HAPC 发病的因素之一。海拔越高，HAPC 防御酶SOD 的损耗更为严重。研究发现SOD 会引起脂质过氧化损伤，这也是HAPC 发病机制之一[5]。根据国内外研究者的观点来看，HAPC 自由基代谢的失衡或许与以下因素有关：HAPC 患者血液淤滞粘稠，导致循环障碍，加重组织缺氧[3]；缺氧时，SOD 生成减少，使O2-和·OH 等一些氧自由基产生增加的途经还可通过黄嘌呤氧化酶系统，因此，缺氧组织中氧自由基生成增多，导致其在体内积聚。氧自由基在体内持续损伤或许是HAPC 病人组织结构和功能损伤的原因[6]。

3 血小板生成素

血小板生成素(TPO) 又称血栓素，是巨核细胞系统的特异性增殖因子,对红细胞系统的增值也有明显的刺激作用。研究表明，高原缺氧环境下,TPO 值明显高于平原,HAPC 患者TPO 水平明显高于同一环境下的正常人,提示TPO 与HAPC 的发生有一定关系。有试验发现虽然HAPC 病人的EPO 水平高于平原,但与同海拔正常人相比无明显差别,说明EPO 水平的变化不足以引起HAPC 患者血红蛋白过多增加,却能促进TPO 协同EPO 增强红细胞增值分化的作用，提示其升高TPO 水平对HAPC 有重要意义[7]。有实验也证实了TPO 能与EPO 协同致CD34+细胞向RBC 分化[7,8]。

4 肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子（TNF）又称恶液质素，由活化的T淋巴细胞、NK 淋巴细胞和巨噬细胞产生。TNF-α 通常指TNF（因为它占TNF 生物活性的70%-95%）。TNF 能与某些细胞因子受体结合，吸收其溶酶体，使细胞内环境遭到损坏，介质酶失衡，杀死有害细胞；或直接诱导T 细胞MHC Ⅰ类抗原的表达，使T 淋巴细胞增殖、分化，释放IL-2、CSF和IFN-γ等炎性因子，进一步刺激B 淋巴细胞的增殖和IgG 分泌，防御外来细菌、病毒等有机体[9]；白孟海等[10]研究发现入驻高原的官兵3 个月后TNF-α 就有升高。有研究[11]认为，EPO 对红细胞增加的作用受许多因素影响，其中最常见和最主要的因素是感染和（或）炎症。在高原缺氧环境中，内毒素（endotoxin，ET）、TNF 等导致单核巨噬细胞产生炎性因子IL-1、IL-6、IL-8 和IL-10 增多，导致骨髓造血干细胞增殖加快，红细胞数量增加，导致血液淤滞等现象发生，加重体内器官的血流负担，导致一系列慢性炎症[12]。其中，急性高原病发病的主要机制是血管炎性反应，而慢性高原病发病的主要机制则是炎性增生，然而，关于炎症免疫在高海拔地区疾病的具体发病机制还没有共识。有研究表明，缺氧可以激活炎症的免疫反应[13]；Kubo 研究发现高原肺水肿患者肺泡灌洗液中的炎性标志物（如IL-1、IL-6、CRP、TNF-α 等）显著升高[14]。一些研究人员已经研究了高原红细胞增多症和炎性细胞因子的关系，有研究应用蛋白芯片技术检测了在HAPC 患者体内的40 种各类炎性细胞因子，发现HAPC 患者血清中IL-1β、IL-2、IL-3、IL-15、IL-16、MCP-1、TNF-α 的表达水平显著增高[15]；另有研究表明，高海拔缺氧使IL-3、IL-6 表达上调，使造血干细胞向红系分化，从而引起RBC 增殖[16]。如果在高原低氧适应过程中存在“微炎症”状态，那么免疫调节的逆向思维在HAPC的防治中可能有较好的发展前景[17]。还需在此基础上完善实验方案，加入更多的热点因素进一步验证和探索。

5 睾酮

睾酮（T）主要由男性睾丸分泌，在肝脏失活，属于类固醇激素，具有蛋白质合成、电解质平衡的维持及保持雄性体征的作用，与机体多系统功能有关，如机体造血，糖类、脂质代谢，保持体内钙平衡和前列腺增长等[15]，是一种调节红细胞生成的雄激素。肝脏中的5β-还原酶作用产生5β-双氢睾酮和本胆烷睾酮，二者均直接刺激造血干细胞，促进其增殖、分化[18]。海拔4250 米HAPC 患者血清睾酮水平高于世居藏族和移居汉族，可能与以下因素有关：T 刺激骨髓造血，增加RBC 数量，T 通过结合受体来发挥作用，但RBC 不存在睾酮受体，因此，T 不能直接作用于红细胞，而是通过与T 受体结合，其受体存在于骨髓基质细胞中，共同调节几种造血生长因mRNA 的表达来间接调节RBC 的前体细胞[19]；同时，它还能促进免疫球蛋白的合成。HAPC 主要表现为RBC 增多，而T 能刺激骨髓造血功能，增加RBC 数量。因此，机体需要进行负调节，这是一个复杂的生理调节过程。成年男性T 水平较高，其患HAPC 的人明显升高。升高的血清T 水平会导致铁调素降低，以此提高铁（Fe）的生物利用度，导致血红蛋白（Hb）水平升高[20]。睾酮能上调脾脏中红细胞生成基因的表达，增加脾脏中嗜酸性祖细胞的数量，显著改善红细胞指数[21]。Gonzales[22]发现，暴露于高海拔地区的HAPC 患者和高原健康男性的睾酮和Hb 水平均高于平原人群，表明血清睾酮水平的升高不仅是高原训练所造成的，也与高原红细胞过多增加有关，提示HAPC 的发病可能与睾酮水平有关。然而，一些研究表明，缺氧环境会引起人体T含量降低[23]。一些人测量了进入高原不同时期的睾酮水平，发现在山上半年睾酮（T）显著下降，而在山上一年睾酮显著上升[24]。牟信兵等[25]观察了HAPC 的T和E2 含量的变化，与对照组相比无显著差别。因此，T 和E2 在HAPC 发病中的作用尚需深入探究[26]。

6 雌二醇

研究发现，在红细胞增多症中，睾酮促进红细胞生成，而雌激素抑制缺氧诱导的促红细胞生成素激素的合成和释放[27]。先前已有研究表明，同时服用孕酮和雌二醇会增加动脉氧分压[28]，这种氧合的改善可能是血浆EPO 水平下降和高原红细胞增多症发病的部分原因。研究表明，雌激素可损伤EPO 的产生[27]，抑制EPO 对红细胞祖细胞分化和成熟作用[29]。女性激素在中枢[30]和化学感受器水平刺激通气，雌激素也影响肾和骨髓[28]水平的红细胞生成。实验证明，高海拔出生和饲养的雄性大鼠长期给予孕酮和雌激素可以减少缺氧诱导的红细胞增多症[31]。樊凌冰[32]等分析了4250米居住人类EPO、T、E2在体内的变动，并阐述了与高原红细胞增多症的关系，发现世居高原藏族、移居汉族及高原红细胞增多症患者三组间E2含量无显著差异，但妇女和儿童雌激素水平相对较高，雄激素水平较低，HAPC 患病率明显降低。性激素与HAPC 发病的相关性尚需大规模、多中心样本进行数据指标分析，性激素对HAPC 的发病有何影响及其机制需通过更深入的基础实验进行探寻。

7 总结

现有资料表明，体液因子在HAPC 的发病过程中的研究正在不断增加和深化。众多学者发现，虽然关于HAPC 体液因子变化的研究已有很多，但还不能完全证实或解释这些因子引起HAPC 的机制。笔者认为，HAPC 发病机制应是多种体液因子的纵深调节与相关调节的结果。所以进一步探寻更多的HAPC 体液因子，研究多种因子其相关性，是了解HAPC 发病机理的重要方法之一。