陈振宇

（福建师范大学生命科学学院，福建 福州 350117）

免疫反应被抗原激活后，在消灭抗原的同时，甚至当抗原已被清除后，激活的淋巴细胞凋亡延迟，且将自身组织当作靶抗原予以杀伤，产生自身免疫性疾病。自身免疫性疾病临床表现多样，发病机理未明，尚缺乏理想治疗方法。临床治疗方案除控制发病诱因外，主要采用抑制或阻断体内病理性自身免疫应答方法，如激素类药物、抗风湿药物、免疫抑制剂等，但这些药物无法彻底根治。随着以CRISPR/Cas9为代表的基因编辑技术的崛起，许多疾病有望通过基因治疗让患者获得痊愈，而且近年来与自身免疫相关的基因，细胞因子和信号通路相继被发现，这为治疗自身免疫性疾病提供了很多新的思路。

1 CRISPR/CAS9系统简述

1.1 CRISPR/CAS9的发现

早期，研究者们认为像细菌和古细菌这样的单细胞生物只有简单的免疫防御机制，而缺乏“记住”病原体的能力。然而，Ishino等[1]发现在大肠杆菌的碱性磷酸酶基因编码区下游存在一段由长度为29 bp的重复片段和32～33 bp的非重复片段间隔相连的重复序列，之后的研究发现这种重复结构在细菌和古细菌中普遍存在[2]。21世纪初，该结构被正式定义为Clustered regulatory interspaced short palindromic repeats(CRISPR)。CRISPR/Cas系统类似于真核生物的适应性免疫系统，能够“记住”之前攻击过细菌的病原体，并在病原体再次攻击宿主时迅速建立有效的反应，清除病原体[3]。在CRISPR/Cas发现后不久，科学家开始使用各种CRISPR/Cas系统进行实验性基因改造，并最终用于基因治疗，如今，CRISPR/Cas被认为是开发针对疾病（如癌症、单基因疾病和自身免疫性疾病）分子疗法最有前途的工具之一[4]。……