曹铭晨，任炜，杨智威，方孟香，邢晓敏，徐龙，张代明，王文晓，荆凡波

(1.青岛大学附属医院药学部，青岛 266000；2.青岛市西海岸新区第二中医院药剂科，青岛 266500)

氟喹诺酮类药物(fluoroquinolones，FQs)为第3代喹诺酮类抗生素，是临床常用的人工合成抗菌药物，主要包括诺氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星等[1-2]。2018 年11 月欧洲药品管理局评估了FQs严重的、致残性的和潜在持续性不良反应，其中胶原蛋白相关的不良反应包括肌腱损伤和断裂、主动脉瘤或夹层、视网膜脱离等，该部分不良反应在国内相关的药品说明书中尚未记载，临床关注及相关报道较少，如发现不及时可能进一步加重患者疾病，降低临床治疗效果。关于FQs不良反应的发生机制尚不完全清楚，有学者认为胶原蛋白合成和降解平衡发挥重要作用[1-6]。因此，笔者对近年来FQs的胶原蛋白相关不良反应及相关机制进行了综述，以期提高临床对FQs此类不良反应的重视，保障患者的用药安全。

1 肌腱炎、断裂等肌腱病变

1.1FQs增加肌腱病变的发生风险 近年来多项系统评价和荟萃分析[1-2]发现FQs显著增加肌腱病变、断裂或Achil-les肌腱疾病的风险。日本一项基于医院数据库的系统评价显示FQs处方患者的肌腱疾病风险显著高于头孢菌素[OR=0.013%，95%CI(0.006%，0.030%)，P<0.001]，FQs与头孢菌素处方患者的肌腱疾病风险比为6.29[95%CI(2.27，17.46)][7]。据估计，健康人群中FQs相关肌腱病变或肌腱断裂的发生率为0.14%～0.4%，氧氟沙星跟腱断裂的发生率为2.7/10 000例，而环丙沙星为0.9/10 000例[3]，肌腱损伤可在使用FQs后数天或最多6个月内出现[4]，40%～50%肌腱断裂出现在6 d内，而平均发病时间为18～26 d[5]，多数研究认为FQs相关肌腱炎的风险窗口期为30 d。FQs诱发的肌腱损伤涉及跟腱、肩袖、肱二头肌、手、股四头肌等部位，其中最常见的是负重肌腱[6]，90%的肌腱炎和肌腱断裂病例累及跟腱[8]，双侧受累高达50%。跟腱损伤的特征是水肿、压痛和肿胀，并伴有剧烈的疼痛[7]。症状往往急剧发生，严重程度与水肿程度相关[9]。FQs结构第7位置具有甲基哌啶基取代基的氧氟沙星、左氧氟沙星相比具有哌啶基取代基的诺氟沙星、环丙沙星，具有更高的肌腱毒性[1-5]。美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统(Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，FAERS)一份纳入2495项不良反应的研究报告指出，左氧氟沙星(n=1555)、环丙沙星(n=606)和莫西沙星(n=230)与肌腱断裂有关，且左氧氟沙星的风险系数最高[10]。FQs引起肌腱病变的风险因素主要包括60岁以上[9，11]、应用皮质类固醇激素[8，11-13]、接受器官移植[12]、糖尿病、肾功能不全、肾衰竭或接受透析[12-13]、剧烈的体力活动、既往患有如类风湿关节炎等肌腱疾病[14]。

1.2FQs的胶原蛋白毒性与肌腱病变 FQs相关肌腱损伤的机制尚不完全明确，可能与对胶原纤维的直接毒性和退行性变化有关[15]。胶原蛋白是肌腱的重要组成部分，肌腱干重的70%由胶原蛋白构成，其中Ⅰ型(约占90%)和Ⅲ型(约占10%)胶原蛋白为主要类型[16]。……