陆如凤 宛传奇 何煜舟

作者单位：310006浙江中医药大学附属第一医院（陆如凤 何煜舟）

310053 浙江中医药大学（宛传奇）

红景天（Rhodiola rosea）是一种常见的药用植物，生长在高海拔山区，在中国和东欧的传统医学中，被用作提高机体抵抗多种应激条件的药物。除玫瑰红景天外，亚洲已有200多种不同种类的红景天被鉴定出来，至少有20种红景天被用于传统医药，包括有机酸、黄酮类、单宁、红景天苷和红景天苷类成分［1］。红景天苷（Salidroside，对羟基苯乙基-β-D-葡萄糖苷）是红景天中主要的酚苷类化合物之一，常用作红景天质量评价的化学标记之一，在神经递质水平、中枢神经系统活动和心血管功能等方面，起到有效的临床效果［2］。红景天苷被认为是红景天中最重要的生物活性成分，包括抗缺氧、抗炎、抗肿瘤、抗毒性、抗衰老、抗抑郁和抗焦虑作用。本文系统评价红景天苷在不同应用领域的研究进展。

1 抗缺氧

丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）是一类高度保守的Ser/Thr蛋白激酶，参与细胞调控的许多方面，如基因表达的调控、细胞增殖和程序性细胞死亡。通过在细胞和动物实验研究表明，红景天苷对缺血/再灌注和急性心力衰竭性损伤具有保护作用，其作用是通过增加N-乙酰氨基葡萄糖与细胞蛋白的结合、抗氧化应激和MAPKs信号转导［3］。LEI等［4］研究表明红景天苷对小鼠心脏慢性间歇性低氧诱导的Fas依赖性和线粒体依赖性凋亡通路具有保护作用。

基于类似的抗缺氧作用，ZHENG等［5］和ZHANG等［6］研究表明红景天苷通过增加缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达和随后上调VEGF水平而对缺氧诱导的心肌细胞坏死和凋亡具有保护作用。红景天苷在肾和肝细胞中也具有造血功能；培养的人胚肾成纤维细胞（HEK23T）和人肝癌细胞（HepG2）通过刺激HIF-1α蛋白的积累，而不是HIF-2α蛋白的积累。Tan等［7］实验结果提示红景天苷保护内皮细胞免受氯化钴诱导的细胞凋亡的抗氧化作用，并通过调节Bcl-2家族。红景天苷预处理可明显抑制内皮细胞凋亡和活性氧生成，抑制Caspase-3的激活和氯化钴诱导的聚合酶裂解，降低Bax表达，挽救促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的平衡。

局灶性脑缺血或中风仍然是老年人死亡和致残的主要原因。红景天苷能显著减轻CoCl2诱导的线粒体超微结构损伤，降低CoCl2诱导的ROS。其能减轻脑缺血引起的缺氧损伤和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号的抑制，提示红景天苷可能通过mTOR信号通路保护脑细胞免受缺血性损伤，为脑缺血的防治提供新的思路［8］。酪醇半乳糖苷（Tyr）是红景天苷的类似物，在大鼠体内也能预防2 h大脑中动脉阻塞和24 h再灌注所引起的脑缺血损伤［9］。

红景天苷通过抑制Ca2+的过量进入和钙库的释放，保护PC12细胞免受谷氨酸兴奋性毒性损伤。其可能通过调节凋亡相关基因表达、恢复线粒体膜电位和抑制细胞内ROS的产生保护PC12细胞免受低血糖和血清限制性细胞毒性。红景天苷在预防和治疗脑缺血和神经退行性疾病方面具有应用前景［10］。

2 抗炎

红景天苷的药理特性中，抗炎作用受到广泛关注。已有研究表明红景天苷可能是一种新的治疗和预防炎症相关疾病的药物。相关研究表明，红景天苷能延长脓毒症小鼠的存活时间，抑制炎症反应，提高细菌清除率。红景天苷还能减轻盲肠结扎和穿刺挑战后肺的病理变化，抑制脾脏和胸腺的免疫细胞凋亡［11］。红景天苷通过抑制百草枯诱导的大鼠急性肺损伤中转化生长因子-β1的表达并导致延迟性肺纤维化而具有保护作用［12］。

肺纤维化可严重破坏肺功能，导致致命后果。红景天苷可引起博来霉素触发的结构畸变、胶原过度生成、过度炎症浸润、促炎性细胞因子释放和氧化应激损伤，且呈剂量依赖性。大鼠实验结果显示红景天苷能抑制BLM治疗肺中的Nrf2抗氧化信号，抑制IκBα磷酸化和核因子-κB（NF-κB）p65的核累积。红景天苷可减弱TGF-β1的表达及其下游靶点的磷酸化，对纤维化肺损伤的保护作用与其抗炎、抗氧化和抗纤维化的性质有关［13］。转录因子Nrf2是调节脑内内源性酶抗氧化剂的重要因素，红景天苷通过抗氧化机制发挥抗脑缺血的神经保护作用，Nrf2通路的激活和Nrf2抗氧化应答元件通路可能成为治疗缺血性脑卒中的新的治疗靶点［14］。

淀粉样β-肽（Abeta）诱导的氧化应激是阿尔茨海默病神经细胞死亡的一种公认的途径，红景天苷通过其抗氧化途径可以保护神经元PC12细胞免受Abeta诱导的细胞毒性。红景天苷对阿尔茨海默病大鼠模型和SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞具有预防作用，其结果提供红景天苷通过抑制神经炎症改善认知能力的证据，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β），并影响海马中的凋亡相关蛋白、硫氧还蛋白、Bax、Bcl-2、Cas-9和NF-κB［15］。

红景天苷对过氧化氢诱导的SH-SY5Y细胞凋亡有保护作用，其作用机制是下调促凋亡基因bax，上调凋亡抑制基因Bcl-2和Bcl-2（L）。其还通过抑制JNK和p38 MAP激酶的磷酸化而对Abeta（25-35）诱导氧化应激具有保护作用。同时，红景天苷在大鼠缺血再灌注损伤后具有高度的神经保护作用，治疗时间窗较宽，这部分涉及诱导Egrs，导致Bax/Bcl-xl相关凋亡的抑制［16］。

红景天苷已显示出对不同因素引起的神经元凋亡的保护作用，且通过抑制IκBα的降解和MAPK（p38，JNK，ERK1/2）的磷酸化，以剂量依赖的方式抑制LPS诱导的趋化因子产生，而不引起BV2小胶质细胞的细胞毒性，从而抑制趋化因子的表达。这些结果表明红景天苷对BV2小胶质细胞迁移具有有效的抑制作用，为治疗伴有小胶质细胞活化的缺血性中风提供巨大的治疗潜力［17］。

红景天苷通过部分下调NF-κB活性，显著降低ALT、AST水平，抑制促炎细胞因子的分泌，对刀豆蛋白A诱导的小鼠肝炎具有保护作用［18］。红景天苷对脂多糖（LPS）诱导的小鼠乳腺炎具有保护作用，可下调LPS诱导的NF-κB p65和NF-κBα抑制剂（IκBα）在NF-κB信号通路中的磷酸化，抑制p38的磷酸化［19］，能够抑制TNF-α、IL-1b和IL-6表达水平，抑制TLR4-NF-κB通路激活［20］。在LPS刺激的RAW 264.7巨噬细胞模型中也观察到同样的结果，红景天苷通过阻断NF-κB和ERK/MAPKs的激活来调节早期细胞因子反应，从而提高内毒素血症小鼠模型的小鼠存活率［21］。

3 抗肿瘤

大量研究表明，红景天苷可以阻滞肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞向正常细胞分化、诱导肿瘤细胞发生凋亡或自噬等多个方面在抗肿瘤中发挥作用。红景天苷影响人乳腺癌（MDAMB-231和MCF-7细胞）的体外生长，可显著抑制HIF-1α和HIF-2α的蛋白水平，有助于抑制乳腺癌的生长和减少氧化应激［22-23］。其他类似研究也发现，红景天苷作用结肠癌SW1116细胞后，细胞周期阻滞在G0/G1期增加，增殖受到抑制，SW1116细胞在JAK2/STAT3依赖途径中的迁移和侵袭明显减少［24］。

氧化应激在肿瘤的发生和转移中起重要作用。红景天苷能抑制A549细胞增殖、细胞周期和转移，并诱导细胞凋亡，这可能是由于红景天苷干扰细胞内活性氧产生，从而下调了ROS-p38信号通路［25］。红景天苷对体外培养的人纤维肉瘤HT1080细胞肿瘤转移的抑制作用，是由于红景天苷干扰细胞内过量的活性氧，从而下调ROS-PKC-ERK1/2信号通路［26］。同时，还发现红景天苷负载的脂质壳和聚合物核纳米粒（Sal-LPNPs）在癌细胞系4T1和PANC-1中的抗癌活性明显高于游离红景天苷［27］。红景天苷通过增加AMPK-α磷酸化和减少4E-BP1磷酸化，抑制p70S6和4E-BP1表达和诱导自噬（抑制mTOR途径）来抑制膀胱癌细胞生长［28］。

4 抗毒性

MAPKs参与细胞调控的多方面，在较多生物学过程中发挥重要作用。镉（Cd）在肝细胞中诱导细胞毒性，MAPKs参与CD诱导的肝细胞凋亡，而红景天苷能够影响GJIC和MAPK介导的细胞通路，改善CD引起的肝毒性［29］。

5 抗衰老

衰老影响每一个先天免疫细胞，包括细胞数量和功能的变化，红景天苷能够通过增加总T细胞来对抗免疫衰老，促进免疫球蛋白产生，以及T细胞介导的老年大鼠免疫应答。因此，红景天苷可用于帮助老年人产生对具有更强体液和细胞介导免疫反应疫苗的改进反应［30］。同时，红景天苷通过调节小鼠体液和细胞免疫反应具有免疫佐剂活性。由于氧化剂和抗氧化剂间的不平衡，慢性氧化应激累积在整个需氧生物中，导致细胞大分子的氧化损伤，并导致细胞功能的衰退和进行性的机体衰老。红景天苷显著逆转氧化剂激发模型中衰老的表型，包括形态学改变、细胞周期、DNA损伤及相关分子表达如p53、p21和p16［31］。在D-半乳糖诱导衰老模型C57BL/6J小鼠中，红景天苷阻断D-半乳糖诱导的血清晚期糖基化终产物水平升高，并逆转D-半乳糖诱导的神经和免疫系统衰老效应，增加记忆潜伏期，增强淋巴细胞有丝分裂和IL-2生成。

6 抗抑郁和抗焦虑药

红景天苷显示多靶点效应在不同水平上调节细胞对应激的反应，影响神经内分泌、神经递质受体和分子网络的不同组成部分，可能对情绪产生有益影响［32］。以往研究表明，长期服用红景天提取物可有效减轻行为和生理压力。在6周内服用红景天提取物340 mg/d或680 mg/d剂量时，对轻度至中度抑郁症患者具有抗抑郁作用［33］。虽然不如舍曲林有效，但是红景天耐受性较好，对轻度至中度抑郁症患者，其风险收益比可能更有利，对治疗重度抑郁症也有良好的安全性和疗效。在糖尿病大鼠模型中的红景天乙醇提取物具有镇痛作用［34］。

可卡因成瘾和尼古丁依赖已成为社会最严重的经济和健康问题。红景天苷能有效降低可卡因的依赖性，且不影响可卡因条件位置偏好的启动或药物诱导恢复，限制其可能的用途作为可卡因依赖的自然疗法［35］。红景天提取物具有预防小鼠尼古丁依赖和减少尼古丁戒烟后禁欲痛苦的作用，可能是治疗戒烟的一种方法［36］。

7 抗疲劳

通过对青年健康志愿者的体能、肌力、肢体运动速度、反应时间和注意力的评价，发现红景天摄入可提高青年健康志愿者的耐力运动能力。临床试验的结果表明，红景天提取物具有抗疲劳作用，可提高疲劳综合征患者的精神表现，特别是集中精神的能力，并降低其对唤醒压力的皮质醇反应［37］。

8 抗病毒

红景天苷对柯萨奇病毒B3具有抗病毒活性，可能是治疗病毒性心肌炎的潜在药物，其抗病毒作用是通过调节IFN-γ、IL-10、TNF-α和IL-2的表达来实现的［38］，且在反向突变试验、染色体畸变试验和小鼠微核试验条件下均无遗传毒性［39］。另有研究表明，红景天能够诱导维甲酸诱导基因I的药理学调节，黑色素瘤分化相关蛋白5和干扰素刺激基因信号转导途径，有利于诱导对登革热病毒的有益抗病毒免疫应答［40］；红景天苷通过抑制病毒蛋白合成和通过增加宿主固有免疫因子（包括RIG-I、IRF-3、IRF-7、PKR和NF-κB等）的表达来增强宿主免疫力［41］，并可作为抗登革病毒感染的有效药物。也有研究发现，没食子酸红景天苷对呼吸道合胞病毒具有有效的抗病毒效应［42］。

此外，Ahmed等对马拉松运动员补充红景天后，测量血清中活性代谢物的抗病毒和抗菌特性。结果显示，跑步者血清并没有减弱马拉松诱导的HeLa细胞对水疱性口炎病毒的杀伤敏感性。这些结果表明，摄入红景天的受试者血清中的生物活性化合物可能通过诱导抗病毒活性，对剧烈和长期运动后的病毒复制产生保护作用［43］。

9 其他

在一项随机交叉研究中，THU等［44］报道13名健康志愿者在14天的预处理和未预处理的情况下，分别服用单剂量人体细胞色素P-450（CYP）和市售红景天产品，结果表明红景天可以抑制人类CYP2C9的代谢能力。此外，红景天苷对血栓形成具有明显的抑制作用，其机制可能与抗血小板活性有关［45］。红景天苷对帕金森病轻度认知功能损害具有一定的改善作用［46］。

10 展望

通过大量的实验研究和临床评价，红景天苷在人体的较多器官，如肺和脑中发挥着多种药物作用，用于多种疾病的治疗。在未来的工作中，有必要进一步扩大红景天苷的应用范围，包括适应证人群的使用［47］。同时，应用各类新技术，阐明红景天苷的药物作用机制，以更好应用于疾病的治疗。