陈利君 许轶洲

作者单位：310053 浙江中医药大学第四临床医学院（陈利君）

310000 浙江大学附属杭州市第一人民医院（许轶洲）

心房颤动（AF）简称房颤。目前全球的房颤患者至少有3350万，并以每年新增病例500万的速度增加，发病率高达2.5%～3.2%［1］，且随着年龄增长，发病率也随之增加，＞80岁的人群房颤患病率已高达8.8%［2］。维生素D是一种微量营养素，在人体中主要以25羟维生素D（25（OH）D）的形式存在，广泛分布于血管平滑肌细胞、内皮细胞及心肌等细胞的特异性受体（VDR），具有维持矿物质平衡、调节内皮功能、调节胰岛素和肾素生成等作用［3］。有研究发现，维生素D缺乏与心房颤动、高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病相关［4］。本文主要阐述维生素D缺乏与房颤发生和可能机制的研究现状及进展。

1 维生素D缺乏增加房颤的发生风险

1，25 二羟维生素D（1，25（OH）2D）是维生素D的活性形式。HANAFY等［5］观察1，25（OH）2D对离体兔左心房和左冠状动脉结扎后心力衰竭家兔的机电效应发现，补充1，25（OH）2D后离体左心耳快速心房起搏（RAP）和5 mm乙酰胆碱诱发的房颤发生率低（64.3% vs 100%，P＜0.05）。在心衰家兔活体研究中，1，25（OH）2D不仅可以降低房颤的诱发率还能显著缩短房颤的持续时间和延长单相动作电位持续时间。上述结果表明，1，25（OH）2D对左心房有直接的机电效应，可以预防或终止房颤。CHEN等［6］则发现持续性非瓣膜性房颤患者的25（OH）D水平明显低于正常人群（18.5±10.3 vs 21.4±10.7 ng/ml，P＜0.05），维生素D缺乏患者房颤发生率为维生素D充足的同年龄段个体的2倍。TREVISAN等［7］进行大规模人群研究，分析血清25（OH）D、甲状旁腺素与房颤的关系，结果表明高甲状旁腺素合并维生素D缺乏人群的AF风险是正常值人群的2倍。

心房颤动是心脏手术后常见的心律失常，冠状动脉旁路移植术（CABG）作为冠心病的重要治疗手段，约有15%～60%的患者行CABG后会发生术后房颤（POAF），其与年龄、肥胖、高血压、既往房颤史、维生素D水平等密切相关［8］。CERIT等［8］对136例行冠状动脉旁路移植术后发生POAF的患者进行了回顾性分析，研究发现维生素D不足组（20～29 ng/ml，n=80）中，术前补充维生素D的患者与未补充维生素D的患者POAF发生率并没有显著差异（31% vs 33%，P=0.538），但维生素D缺乏组（＜20 ng/ml，n=56）POAF的发生率有显著差异（18% vs 29%，P=0.02）。但该研究局限于样本量过小，同时可能因为术前肾上腺素类药物的使用、术中体外循环的缺乏亦会诱发术后心房颤动的发生，可能会导致假阳性率升高。ÖZSIN等［9］针对CABG术后患者是否发生POAF进行前瞻性研究，多变量分析发现25（OH）D水平（OR=0.855，95%CI：0.780～0.938，P=0.001）和年龄 ＞65 岁（OR=3.525，95%CI：1.310～9.483，P=0.013）被认为是冠状动脉搭桥术后房颤的独立预测因子，该研究同样提示维生素D缺乏会导致POAF的发生率升高。

2 维生素D缺乏导致心房颤动的可能机制

2.1 抑制氧化应激 心律不齐的机制与氧化应激密切相关，心脏兴奋-收缩偶联中如L型钙通道、肌浆网中的钙释放通道、肌浆网的Ca2+-ATP酶等关键成分对氧化应激高度敏感［10］，快速性心律失常患者血清中的氧化应激标志物显著增加，而其他抗氧化剂标志物的表达下降［11］。MIHM等［12］首次证实房颤患者心房肌存在由过氧亚硝酸盐介导的氧化损伤。房颤患者心房组织标本基因谱显示抗氧化基因表达下调，而活性氧（ROS）产生基因表达上调［13］。根据现有的研究表明心肌细胞上的维生素D受体具有抗氧化性能，能减少心房组织中的活性氧簇水平，减少炎性反应，维生素D与该受体结合后能发挥较强的抗氧化作用［14］，故目前存在一种假说，即维生素D水平可能会影响心房活性氧（ROS）的产生而间接具有抗房颤作用。

2.2 抗炎 炎症是促使房颤基质生成的重要潜在因素，与心房的电重构与结构重构密切相关［15］。有试验［16］证实，维生素D能够调节炎性反应、上调抗炎细胞因子（如IL-10）的表达，它能阻断B细胞分化，抑制B细胞增殖和免疫球蛋白的产生，同时可调节T细胞增殖，并抑制T细胞中白细胞介素-2mRNA和蛋白的表达。这些作用共同导致促炎细胞因子的生成下降。而吉顺年等［17］研究发现，房颤患者的IL-10水平降低，IL-10水平与房颤的发生及左心房内径呈负相关。由此可见，抗炎细胞因子对心脏具有保护作用，当人体缺乏维生素D时，抗炎细胞因子表达下降，炎性反应增强，从而导致心房颤动的发生［18］。此外，维生素D缺乏还引起C反应蛋白的合成增加，高C反应蛋白的炎症状态通过氧化应激影响心房结构和电生理重构，促进折返环形成导致心房颤动的发生发展［19］。

2.3 抑制RAAS系统激活 房颤常发生心房纤维化、心房肌群减少和心房扩张，RAAS系统过度激活被认为是这些生理病理变化的主要原因。维生素D可能对RAAS系统产生负性抑制作用，PATEL等［20］认为维生素D与RAAS系统的活化呈负相关。FORMAN等［21］同样认为维生素D缺乏可激活RAAS系统，与25（OH）D水平充足的个体相比，维生素D不足和维生素D缺乏的个体有较高的循环血管紧张素Ⅱ水平（P=0.03）。也有动物实验［22］证实，维生素D受体基因敲除的大鼠血清血管紧张素Ⅱ和肾素活性明显升高，25（OH）D合成缺陷大鼠RAAS系统活性升高。血管紧张素II可通过刺激局部炎症、改变动作电位持续时间和心外膜脂肪堆积诱发房颤［23］，而血管紧张素拮抗剂则可改善房颤患者心房电重构及结构重构［24］。此外，维生素D还可通过抑制肾素活性来进行血压调节和防止心肌肥大［25］，改善心房结构重构。

3 维生素D缺乏与心房颤动发生的争议

虽然目前多数研究表明维生素D缺乏会导致房颤的发生，但维生素D缺乏与房颤之间的关系仍存在争议，也有研究认为，维生素D水平与房颤的发生并无任何联系。THIELE等［26］调查发现，维生素D替代治疗对于房颤未显示出明显的量效关系。MATHEW等［27］进行队列研究，结果显示血清25（OH）D水平与房颤的发作无显著关联。一项针对25（OH）D水平与房颤的大规模、长达12年的随访研究［28］，通过调整社会人口因素和生活方式等干扰因素，发现维生素D状态与房颤无关。在POAF方面，SHADVAR等［29］通过记录50例CABG术后患者的血清25（OH）D水平，观测其与患者术后48 h内发生POAF的联系，发现术后病例组与对照组血清 25（OH）D 水平分别为（27.4±2.22）ng/ml、（28.2±1.18）ng/ml，结果表明CABG术后房颤组与非房颤组之间的血清25（OH）D水平并无统计学差异。

4 小结

由于当前多数研究存在样本量小、单中心、非随机对照研究等缺陷，故研究结果并不足以令人信服。除此之外，房颤具有一定的季节性，冬季发病率高，夏季则降低［30］；维生素D也具有季节性，QAYYUM等［31］观察到25（OH）D有显著的季节变化，夏季的平均水平是冬季的两倍（66 nmol/L vs 33.5 nmol/L，P=0.0001）。而目前的研究大多没有考虑到维生素D的季节性改变，那么这两者之间是否存在平行关系，亟需更大规模、多中心随机对照实验来证实维生素D缺乏与房颤发病的关系，以及补充维生素D是否能使患者获益。由于维生素D缺乏的可纠正性，相关的病理生理及药理学研究可能成为AF治疗的新方向。