张译之，张晓慧 综述，陈 煜 审校

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease ，NAFLD)是指与过量饮酒无关的，以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征[1]。NAFLD疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化、NAFLD相关性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，疾病过程通常伴随脂肪增加、体质量增加、胰岛素抵抗、血脂异常，组织学可见肝脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变、细胞周围纤维化等。全球NAFLD的患病率逐年增高。目前，亚洲患病率为27%[2]，尚缺乏用于NAFLD的有效药物，也缺乏精准的方法识别NAFLD和NASH危险人群，还缺乏模拟疾病和测试新药的最佳体外模型，因此构建合适的肝脂肪变性实验模型具有重要的意义。

1 动物模型

NAFLD动物模型可分类为遗传模型、营养模型、遗传和营养因子的组合模型[3]。

1.1 基因敲除或基因突变模型 1) ob/ob 小鼠和 db/db 小鼠模型。db/db小鼠是常染色体隐性糖尿病基因(db)的纯合子。该基因编码瘦素受体(Ob-Rb)的点突变，导致瘦素信号缺陷。db/db小鼠的瘦素水平无异常，但却伴有瘦素抵抗。这些小鼠摄食量多，伴严重的肥胖、糖尿病和高胰岛素血症，肝脏病理表现为肝脂肪变性(大泡性)[4]。与db/db小鼠不同，ob/ob小鼠的瘦素编码基因(ob基因)突变，表现为瘦素合成障碍。这些小鼠同样存在超重、高摄食状态、高胰岛素血症、高糖血症和胰岛素抵抗，病理也存在自发性肝脂肪变性。早在1997年[5]，人们就发现ob/ob小鼠在正常对照饮食中不会自发产生炎症，如果给ob/ob小鼠第二次“打击”，如注射细菌脂多糖，可诱发脂肪性肝炎。同样地，给db/db小鼠缺乏蛋氨酸和胆碱(MCD)饮食干预或摄入反式脂肪，可以在NAFLD的基础上诱发NASH。……