杨丹 鲁科达 夏虹 貟修远 马书云

1.浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310053 2.浙江中医药大学附属第一医院

蛋白质能量消耗（protein energy wasting，PEW）是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）3～4期的严重并发症之一，与疾病进展以及心血管并发症等关系密切，是终末期肾脏病患病率和死亡率增加的主要原因[1]，因此在CKD的治疗过程中，PEW的防治十分重要。目前西医主要通过加强营养、优化透析方案、纠正代谢紊乱等方法进行干预，疗效欠佳且治疗成本较高，而中医药在防治PEW方面具有疗效良好、成本低廉、患者依从性较高等优势。CKD并发PEW主要是因为肾功能的恶化影响脾胃功能，导致患者出现一系列以营养不良为特征的临床症状。基于此，笔者导师鲁科达教授在临床治疗慢性肾衰竭的消瘀泄浊饮基础上，优化出治疗PEW的专方——益气健脾消瘀泄浊方。本文拟探讨益气健脾消瘀泄浊方治疗PEW的因机证治，以期为中医药防治PEW提供新的思路与方法。

1 病因病机

现代医学认为，PEW是指蛋白质合成和分解增加导致的机体内蛋白质、能量物质异常消耗而储备量下降的状态，主要与营养物质摄入不足、持续性炎症状态、代谢性酸中毒、胰岛素抵抗等密切相关[2]，临床表现主要有体重进行性下降、低蛋白血症、肌肉萎缩等。中医学对PEW无特定阐述，根据其临床表现可归为尿浊、虚劳、痿证等范畴，中医认为脾肾亏虚、浊瘀壅滞为其基本病机。CKD发展到后期出现PEW时，患者主要表现为神疲乏力、呕恶纳差、唇甲不荣、肌肉瘦削、体重下降等脾虚之症。

《医宗必读》中提到：“夫人之虚，不属于气，即属于血，五脏六腑，莫能外焉。而独举脾肾者，水为万物之源，土为万物之母，二脏安和，一身皆治，百疾不生。”[3]脾主运化水谷精微，化生气血，为后天之本；肾藏精，主命门之火，为先天之本。先天为后天之根，后天为先天之源，脾之健运须得肾阳温煦，肾之藏精又赖以脾化生气血，源源不断地充养，二脏协调运作，维持五脏安和；反之，脾肾亏虚，则脾胃化生乏源，致肾精失充，脾胃又失肾阳之温煦推动，精微不布，脏腑失于濡养，肌肉不得充养而萎缩。临床论治本病虽多从脾肾入手，但此时肾中阴阳已然衰败，虚损难复，且脾虚的证候贯穿疾病始终[4]。《医权初编》云：“治病当以脾胃为先，舍脾胃而治他脏，无益也。”[5]由此可见，从脾论治本病更显得重要。脾胃为气血生化之源，以后天脾气固补先天肾气，可强化后天之本，以扶助诸脏腑的功能活动[6]。

培补脾土应从脾主运化水谷精微和主水液两个方面入手。脾运化水谷精微功能失司，气血生化乏源，则脾之仓癝失蓄，肾之精处失充，精亏血少致使全身筋脉骨肉失于濡养，肌肉萎缩。肌肉萎缩是临床上评价PEW的重要指标，与蛋白质的合成和代谢密不可分。蛋白质属于精微物质[7]，源于水谷，由脾胃化生而来，脾运化水谷精微功能失司可致蛋白质合成异常。CKD患者体内含氮毒素的蓄积会导致血清瘦素（leptin，LP）水平升高，从而抑制下丘脑食欲中枢，抑制神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）分泌，刺激胃肠道，导致患者食欲下降或出现神经性厌食，使蛋白质摄入不足[8]；胰岛素抵抗、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）水平下降等内分泌代谢紊乱会抑制蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（protein kinase B/mammalian target of rapamycin，Akt/mTOR）信号传导通路，导致蛋白质合成减少[9]；透析清除体内代谢毒物的同时，也会引起蛋白质的丢失。脾运化水液功能失司，肾虚不能温煦脾阳，蒸化水液，致水湿内停，日久湿聚成痰或郁积化热；水湿内留，阻塞经络，气血运行不畅，久之血液积滞形成瘀血，阻塞脉道，不能供养全身筋脉骨肉，则肌肉萎缩。湿浊、瘀血等浊毒壅滞进一步影响脾的运化功能，进而导致蛋白质代谢异常，促使PEW发生[4]。CKD患者的代谢性酸中毒或持续炎症状态还会激活泛素-蛋白酶体系统、自噬溶酶体系统、蛋白酶体系统等，加速蛋白质降解，导致PEW的发生[10-11]。透析不充分、透析感染等相关因素也会引起蛋白质、能量代谢异常，从而诱发PEW。综上所述，浊毒的实质为促使PEW发病的病理因素，故本病始动因素为脾肾亏虚、浊毒内生，因虚致实，又因实致虚，虚实夹杂，因果循环，推动疾病进程。

2 论治依据

2.1 祛瘀生新，通畅肾络 李积敏教授在 “肾虚血瘀”理论中提到“久病则虚，久病则瘀，虚可致瘀，瘀可致虚。虚则气血运行不畅，瘀滞即生；瘀则机体生新不顺，虚弱乃成”[12]，表明虚瘀互为因果。脾胃亏虚贯穿PEW疾病始终，含氮毒物积聚，累及肾脏，加剧肾功能的下降，致使湿浊、瘀血壅滞更甚，脾肾功能进一步受损，所以“祛瘀”还应包括祛除内停的湿、热浊邪。脾肾互为根本，脾虚无力行气而生瘀，阻滞肾络，肾络不畅，则脾血不能通达四肢，二者互为因果，相互影响，推动疾病进展。目前有研究发现，中药健脾益肾方能够降低CKD大鼠血清肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和C反应蛋白（C reactive protein，CRP）水平，提高尿肌酐清除率、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR），减轻肾组织损害，从而改善营养不良的状况[13]。中药补肾排毒合剂能够通过调节LP-神经内分泌轴，延缓肾脏纤维化，降低血LP水平，减轻对NPY分泌的抑制作用，增加大鼠摄食量，促进蛋白质、脂质合成，从而改善PEW状态[14]。 祛瘀是生新的前提，生新是祛瘀的基础[15]。“祛瘀”可为脾胃运化提供一个舒畅流利的环境，重塑脾胃健运之功，化生新血，充养肾精；“生新”则可为脾胃生化提供充足的原料，帮助清除肾脏淤积浊毒，通畅肾络，稳定肾功能。

2.2 脾主肌肉，健脾治痿 肌肉萎缩是诊断PEW最客观的标准，其萎缩程度是评价PEW病情的重要指标，与疾病的发展和预后密切相关[16]。“脾主肌肉”理论最早见于《黄帝内经》，正如《素问·太阴阳明论》云：“今脾病不能为胃行其津液，四支不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉皆无气以生，故不用焉。”形象地描绘了肌肉发生萎缩的全过程，其中“脾病”即是指脾主运化功能失司。《太平圣惠方》曰：“脾胃者，水谷之精，化为气血，气血充盛，营卫流通，润养身形，荣于肌肉也。”[17]脾主运化水谷精微以生气血，其功能正常需要脾自身内在的推动力（即脾气）充沛，方可充裕四肢，荣养肌肉。李杲[18]在《脾胃论》一书中言明：“脾虚则肌肉瘦削……脾胃之虚，怠惰嗜卧，四肢不收。”脾主运化是保障精微物质消化吸收，并源源不断输散四布的必要条件，若脾失健运，则肌肉失养而渐萎。研究表明，脾虚证大鼠的骨骼肌形态和功能均有不同程度的改变，并伴有能量代谢障碍，应用健脾方药可有效改善骨骼肌病变[19]。由此可见，脾主肌肉理论为中医药防治PEW提供了重要理论依据。

3 论治方法

消瘀泄浊饮由“补阳还五汤”为基础化裁而来，是国家级名老中医李学铭教授治疗慢性肾衰竭气虚夹瘀证的常用代表方，由生黄芪30g、川牛膝12g、桃仁12g、地龙12g、制军10g、车前草20g组成。 前期研究发现，消瘀泄浊饮可有效保护CKD大鼠肾功能，改善其营养不良状态[20-21]，由此鲁科达教授根据“祛瘀生新”和“脾主肌肉”理论，在消瘀泄浊饮基础上加入党参15g、茯苓15g、白术15g，形成治疗PEW的专方——益气健脾消瘀泄浊方。此方一方面通过消瘀泄浊，祛除瘀血浊毒，使邪去正安；另一方面，祛邪不忘扶正，使气血生化有源，筋脉骨肉得以充养，二者相辅相成，可从根本上改善患者PEW状态。

3.1 传承验方，补肾祛瘀 方中黄芪用量较大，补气之功甚伟，气壮则血行，血行则瘀去，瘀去则肾络通畅，故为君药。研究表明，黄芪可改善微循环，增加肾脏血流量；改善血液高凝状态，减轻肾小球损害；还能调节免疫，可延长聚合糖体的半衰期，提高蛋白质合成速率[22-23]。制军，《神农本草经》指其“下瘀血……推陈致新”[24]122，既能逐瘀通经，又能荡涤肠胃，使瘀浊毒邪从大便排出，一药多用，故为臣药。研究证实大黄能够改善胃肠道血液灌注，促进营养吸收；并能改善残肾的高代谢状态，抑制肾小球系膜细胞增生，延缓肾功能恶化[25]。桃仁，《神农本草经》曰“主瘀血，血闭症瘕”[24]155，为破血化瘀之要药，且有润燥通便之功，张璐[26]在《本经逢原》中谓其“苦以泄滞血，甘以生新血”，可知其除破血之功，还可生新血，正契合CKD正虚邪盛的病机。川牛膝功善通经，活血利水，正如甄权[27]在《药性论》中谓：“补肾填精，逐恶血流结。”研究发现，牛膝含有蜕皮甾酮，能够促进蛋白质合成[28]。桃仁、牛膝二药身兼数长，协同制军活血化瘀、导浊毒之邪外出。CKD病程较长，肾络之瘀数年沉积难祛，应用一般活血化瘀药难以奏效，《素问·汤液醪醴论》对于这种久病顽邪，提出“去菀陈莝”的治疗原则，据此加用地龙，其走窜力强，有搜风通络、祛除经络瘀滞之功，而且无毒，副作用相对较小，为虫类药之佳品。朱良春教授常用地龙配伍黄芪治疗CKD，取利水消肿、补气活血化瘀之功[29]。研究表明，地龙中含有地龙醇，可促进巨噬细胞活化，增强对细菌的杀伤功效，缩短炎症反应周期[30]。地龙的应用可增强本方活血化瘀通络之功，故此三药共为佐药。车前草，功善利水消肿，使浊邪从小便而去；且其药性平和，驱邪而不伤正，无虑伤因之患，故为使药。研究发现，车前草含有水溶性粗多糖，能够清除自由基，提高机体免疫力[31]。以上诸药合用，从而使气足、血行、瘀去，总以消瘀泄浊为用，故云“祛瘀”。

3.2 圆机活法，健脾生新 PEW状态以脾失健运为主，需培补脾胃之气，恢复中焦运化，故加用党参、茯苓、白术健脾益气，此为四君子汤组方之意，主要用于脾胃气虚证的治疗。脾虚胃弱，则纳差厌食，大便溏稀；气血津液生化不足，五脏六腑失其濡养，则面色萎黄瘦削，神疲气短乏力；脾主四肢，脾气亏虚，则四肢乏力，肌肉瘦削；舌质淡，舌苔薄白，脉弱，此皆为脾胃气虚之症。

党参，温而不燥，不仅补脾养胃，健运中气，还有生津养血之功，如《本草正义》言：“其尤可贵者，则健脾运而不燥，养血而不偏滋腻。”[32]研究表明，党参能促进血浆白蛋白合成，增加机体对自由基的清除能力，降低血肌酐，延缓肾功能恶化[33]。白术燥湿健脾，脾气运，则精微输，筋肉充；且其药性苦温，除湿而无燥烈伤阴之患。金维哲等[34]研究证实，白术可能通过提高谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的活力，清除细胞内自由基，降低肾小球硬化的发生率。茯苓益气健脾、淡渗利湿，可使湿邪从小便去；且能防止补益太过，壅滞中焦，是一药而兼补泄，诚为良药。PEW患者常有水肿、纳差的临床特点，故一般不用甘草，因甘草味厚，多用会有妨碍饮食的弊端，正如《药品化义》所云：“甘草但味厚而太甜，恐恋膈不思食也。”[35]甘草容易导致脾胃胀满，张介宾[36]在其著作《景岳全书》中告诫后人：“中满者勿加，恐其作胀。”现代研究也发现，甘草具有类固醇样作用，易导致水钠潴留[37]，故结合PEW的临床症状特点，此方中弃甘草不用。以上诸药，药性温和，无明显偏性，固有君子之称。如《太平惠民和剂局方》强调：“常服温和脾胃，进益饮食。”[38]温而不燥，补而不滞，作用缓和，长期服用，其功愈甚，其力愈显。以上诸药合用以补为主，使后天资生有源，中气斡旋得复，顽疾总有转机，故云“生新”。

综上所述，益气健脾消瘀泄浊方根据“祛瘀生新”理论，一方而兼二用。一方面重视消瘀泄浊，使肾脏浊瘀之毒排泄有路，此即“疏其气血，令其调达”的“祛瘀”层面，“祛瘀”以促“生新”；另一方面又根据“脾主肌肉”理论，注重益气健脾，化生精微，包含“复其真气，化旧生新”的“生新”层面，“生新”以助“祛瘀”[39]。此举正是“祛瘀”与“生新”的完美结合，二者密不可分，相得益彰，非常切合PEW的病因病机。

4 验案举隅

患者余某，男，28岁，2020年2月3日初诊。主诉：肾功能异常1年余。患者1年前体检时发现尿蛋白（++），肌酐升高（230μmol·L-1左右），尿酸升高（450μmol·L-1左右），于当地医院诊断为慢性肾衰竭，以非布司他、雷公藤多甙片治疗，但未见明显成效。为求中医治疗，遂来我院就诊。

刻诊：面色少华，形体消瘦，乏力纳差，小便清长有泡沫，大便正常，舌质淡暗，舌体胖大，边有齿痕，舌苔白腻，舌下络脉明显，脉沉细。尿蛋白++，红细胞145.8个·μL-1；白蛋白34.4g·L-1，肌酐368μmol·L-1，尿酸458μmol·L-1。 西医诊断：慢性肾脏病4期并蛋白质能量消耗；中医诊断：尿浊，辨证属脾肾亏虚、浊瘀壅滞。治以益气健脾、消瘀泄浊，方选益气健脾消瘀泄浊方加减。处方：黄芪30g，川牛膝12g，桃仁10g，地龙5g，车前草20g，制大黄10g，党参15g，茯苓15g，炒白术15g，青风藤12g，熟地10g，仙灵脾10g，水蛭3g，绞股蓝10g，甘草10g。 共14剂，每日1剂，水煎服。

2020年2月20日二诊。患者自诉乏力较前稍有好转，但小便仍有较多泡沫。舌边齿痕及舌下络脉稍减轻，舌暗苔白腻，脉沉细。尿蛋白+，红细胞85.4个·μL-1；白蛋白36.5g·L-1，肌酐336μmol·L-1，尿酸420μmol·L-1。治以前法，在前方的基础上去绞股蓝，水蛭改为2g，青风藤加至20g，加用酒萸肉10g、温山药15g。共14剂，日一剂，水煎服。

2020年3月8日三诊。患者诉自觉近日乏力明显好转，食纳佳，小便清长，但泡沫较前减少。舌边齿痕及舌下络脉明显减轻，舌淡红苔薄白，脉沉。尿蛋白+，红细胞55.0个·μL-1；白蛋白43.2g·L-1，肌酐313μmol·L-1，尿酸356μmol·L-1。 治以前法，在前方的基础上去酒萸肉，炒白术改为生白术，青风藤减至12g，加桂枝10g。

目前患者病情稳定（尿蛋白转阴，白蛋白升至正常，尿酸降至正常，肌酐维持在300μmol·L-1左右），每两周定期复诊，继续守方益气健脾消瘀泄浊方加减。

按语：患者发现肾功能异常1年余，初诊时症见一派虚象，结合舌脉辨为脾肾亏虚、浊淤壅滞之证。脾虚失健运则见面色少华，形体消瘦，乏力纳差；肾虚失开阖则见小便清长，泡沫多；脾肾亏虚影响气血津液运行，内生湿浊瘀毒，则见舌体胖大，边有齿痕，舌苔白腻，舌下络脉明显，脉沉细。总拟益气健脾、消瘀泄浊为治疗大法，方选益气健脾消瘀泄浊方加减。方中黄芪、党参、炒白术、青风藤健脾益气，熟地、仙灵脾补肾固精，车前草、茯苓、绞股蓝益气行水，制军、川牛膝、桃仁、地龙、水蛭祛除肾络瘀毒，甘草调和诸药。二诊患者症状及肾功能稍有改善，加用酒萸肉、温山药增强补益脾肾之力，青风藤加至20g，是为“风能壮气”之意，水蛭用量改为2g以增加逐瘀之功。三诊患者症状及肾功能较前明显改善，去酒萸肉，将青风藤减至原量，意恐风药量大耗伤初复之正气，并改用生白术燥湿利水。患者西医治疗疗效欠佳，服用益气健脾消瘀泄浊方后，脾肾亏虚、浊瘀壅滞症状明显减轻，肾功能好转，白蛋白水平逐渐恢复正常，PEW也得到改善。

5 结语

综上所述，PEW好发于CKD3～4期，常与疾病过程中肾功能下降所致的脾胃功能失调密切相关。脾失健运日久，影响气血津液的运行及化生，易生浊瘀之邪。临床患者常见乏力消瘦、呕恶纳差、舌体胖大、舌下络脉曲张等症，故脾肾亏虚、浊瘀壅滞为本病基本病机。中医认为CKD患者先天之本大损，对于此种沉疴之疾，唯有调理后天之本才有出路，故治以益气健脾、消瘀泄浊大法。益气健脾消瘀泄浊方作为临床治疗PEW的专方，一方而兼二用，一方面基于“祛瘀生新”理论注重消瘀泄浊，使肾络浊瘀之毒排泄有路，为生新提供土壤，另一方面在“脾主肌肉”理论指导下注重益气健脾，使脾胃化生有源，为生新提供原料，由此将“祛瘀”与“生新”两方面完美结合，密不可分，相得益彰，非常切合PEW的病因病机。方中制军、川牛膝、桃仁、地龙等活血化瘀以消其瘀，茯苓、车前草等以泻其浊，黄芪、党参、白术等益气健脾以补其形，使得脾运复健，肾络通畅，生化不绝，则虚损有望恢复。从脾肾亏虚、浊瘀壅滞的基本病机出发，运用益气健脾消瘀泄浊方治疗CKD并发PEW，可有效改善患者临床症状，稳定肾功能，临床疗效肯定，值得推广。